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JAMA Oncology：irAEs与更佳预后相关？一项阿替利珠单抗治疗NSCLC合并分析

2023年03月28日

编译：Cheron

来源：肿瘤资讯

免疫治疗的出现改写了NSCLC患者的治疗格局，尤其是驱动基因阴性NSCLC患者获益颇多。而在免疫治疗的过程中，irAEs的出现影响了ICIs的使用，甚至可能威胁患者的生命。JAMA Oncology近期发表的一项研究显示，经阿替利珠单抗治疗后，出现irAEs的患者预后反而更好，尤其是1~2级irAEs患者在OS和ORR上都有优势。

irAEs为免疫治疗增加不确定性，相关风险预测仍未成熟

非小细胞肺癌（NSCLC）治疗飞速发展，靶向治疗、免疫治疗等疗法的出现帮助更多患者实现了更长生存。近年来，针对程序性死亡受体1(programmed death 1, PD-1)及其配体(programmed death ligand 1, PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)的研究因其对NSCLC患者生存方面显示出了显著的疗效而成为相关领域的热点。

免疫相关不良事件（irAEs）的存在在一定程度上限制了ICIs的应用。ICIs与传统化疗毒性谱不同，其免疫相关毒性较传统化疗更强，且irAEs具有器官特异性，不同类型的ICIs具有独特的免疫相关毒性谱^[1]。发生率最高的irAEs为皮肤相关，如红疹、皮肤瘙痒等，多数irAEs为ICI激活的CD8+毒性T细胞介导，其余部分与激活B细胞和免疫原性抗体相关，PD-1和PD-L1抑制剂相关的irAEs发生机制则更为复杂^[2]。

严重的irAEs可能降低患者的生活质量、甚至导致患者死亡。然而迄今为止，哪些人群、哪种药物会出现哪类irAEs仍不十分清楚。有相关报道显示，年龄小于60岁、高BMI、使用CTLA4的女性患者、使用PD-1/PD-L1的男性患者、长期吸烟皆为irAEs的高危因素^[3]。

轻中度irAEs与更佳预后相关，阿替利珠单抗合并分析带来全新视角

2023年2月，JAMA Oncology（IF= 33.006）在线发表了一项阿替利珠单抗相关研究的合并分析^[4]，探索了经阿替利珠单抗治疗的NSCLC患者预后与irAEs的关系，带来了全新的视角。

该研究为一项IMpower130、IMpower132和IMpower150的合并分析，三项研究均为评估化疗联合阿替利珠单抗免疫治疗治疗进展期非鳞NSCLC的Ⅲ期多中心开放标签随机研究。共有1577例试验组及926例对照组患者（共2503例）纳入分析，中位年龄分别为63.1岁和63.0岁，男性患者分别占60.2%和61.4%。

图1. 患者特征

试验组和对照组发生任意级别的irAEs的患者数为753（48%）和289（32%），多数为1~2级，两组发生3~5级irAEs的患者数为174（11%）和45（5%）。最常见的irAEs为皮疹（435例[28%] vs 160例[18%]）、肝炎（226例 [15%] vs 92 [10%]）和甲状腺功能减退（192例[12%] vs 33例[4%]）。

按照irAEs状态（有或无）对比总生存期（OS）和客观缓解率（ORR），试验组和对照组有irAEs的患者都具有显著优势（图2，表1）。

图2 试验组和对照组中，有irAEs的患者OS更长

表1 试验组和对照组中，有irAEs的患者ORR更高

按照irAEs级别进一步细分患者，出现1或2级irAEs的患者中位OS较出现3至5级irAEs患者和无irAEs患者更长，出现1或2级irAEs的患者对比3至5级irAEs患者和无irAEs患者第1、3、6个月的OS优于3~5级irAEs患者。

图3 三组患者第1、3、6、12个月OS对比，1~2级irAEs组均有优势

irAEs管理仍需探索，正确认识irAEs可使更多患者获益

ICIs逐渐成为进展期NSCLC，尤其是驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗选择，现在已经有多种ICI国内获批，免疫时代的到来改善了NSCLC患者的预后。目前irAEs的具体机制仍不十分清楚，但学界一致认为与ICIs激活免疫系统，打破免疫平衡有关。irAEs的出现是否与更好的预后相关，目前仍然有一定争议。

本次JAMA Oncology发表的研究证实，使用阿替利珠单抗治疗后，出现1~2级irAEs的患者OS和ORR均有优势，为相关临床实践提供了相应的指导，也给使用阿替利珠单抗的医生和患者增加了一定的信心，既irAEs的出现也可能预示着更好的治疗反应。但该研究为合并分析，有着其天然的局限性，其结论并不绝对。其他ICIs治疗NSCLC出现irAEs是否与预后相关，也值得进一步探索。总之，正确认识和处理irAEs，是肿瘤科医生应必备的的能力，可以为更多NSCLC患者带来更好的未来。

参考文献

1. 秦侨西,等. ICIs治疗晚期非小细胞肺癌免疫相关不良事件的系统综述及Meta分析. 中国肺癌杂志. 2020;23(9):772-791
2. Naoko Okiyama, et al. Immune-related adverse events in various organs caused by immune checkpoint inhibitors. Allergol Int. 2022 Apr;71(2):169-178.
3. Adithya Chennamadhavuni, et al. Risk Factors and Biomarkers for Immune-Related Adverse Events: A Practical Guide to Identifying High-Risk Patients and Rechallenging Immune Checkpoint Inhibitors. Front Immunol. 2022 Apr 26;13:779691
4. Mark A. Socinski. Association of Immune-Related Adverse Events With Efficacy of Atezolizumab in Patients With Non–Small Cell Lung Cancer Pooled Analyses of the Phase 3 IMpower130, IMpower132, and IMpower150 Randomized Clinical Trials. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2022.7711

责任编辑：Cheron
排版编辑：Cheron

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评论

2023年04月04日

阚随随

安阳市肿瘤医院 | 肿瘤内科

按照irAEs级别进一步细分患者，出现1或2级irAEs的患者中位OS较出现3至5级irAEs患者和无irAEs患者更长，出现1或2级irAEs的患者对比3至5级irAEs患者和无irAEs患者第1、3、6个月的OS优于3~5级irAEs患者

2023年04月03日

吴向荣

石家庄市平安医院 | 肿瘤内科

学界一致认为与ICIs激活免疫系统，打破免疫平衡有关。irAEs的出现是否与更好的预后相关，目前仍然有一定争议。

2023年04月02日

张利剑

葫芦岛市中心医院 | 肿瘤内科

非小细胞肺癌（NSCLC）治疗飞速发展，靶向治疗、免疫治疗等疗法的出现帮助更多患者实现了更长生存。

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