随着肺癌驱动基因的发现及药物研发的快速发展，非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗取得了长足进步，成为精准医学的范例。目前，EGFR、ALK等常见驱动基因的治疗已经逐渐成熟，并趋向更加精准化。相比之下，少（罕）见突变NSCLC的诊疗仍然面临诸多挑战。2023年3月，在第20届中国肺癌高峰论坛上，广东省人民医院吴一龙教授分享了“少（罕）见驱动变异阳性肺癌诊疗共识”（以下简称“共识”），引发学界广泛关注。对此，我们有幸邀请到中山大学附属第一医院唐可京教授解读该共识，并分享少（罕）见突变的现状和未来展望。
专家介绍
医学博士，主任医师，博士生导师，博士后合作导师
呼吸与危重症医学科副主任；药学部主任/党总支部书记；感染性疾病科主任
美国范德堡 (Vanderbilt) 大学医学中心访问学者
美国德州大学西南医学中心 (UTSW) Harold C. Simmons综合癌症中心访问科学家
中国肺癌防治联盟 免疫治疗委员会常委
中国医师协会呼吸医师分会 肺癌工作委员会委员
广东省临床试验协会（GACT / CTONG）理事
广东省医学会呼吸病学分会 常务委员
广东省医学会临床药学分会 副主任委员
广东省医师协会呼吸科医师分会 常务委员，感染与重症专业工作组组长
广东省基层医药学会肺癌专业委员会 副主任委员
广东省女医师协会呼吸与危重症医学专业委员会 副主任委员
广东省临床医学学会呼吸病学专业委员会 副主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会 常务委员
广东省耐药菌监测质量控制中心 副主任
中华医学会内科学分会 循证医学学组委员
少（罕）见突变靶点层出不穷，诸多临床诊疗问题亟待规范化和精细化
我国NSCLC患者分子变异谱不同于西方人群，主要体现在腺癌，包括常见变异基因EGFR、ALK，少（罕）见变异基因ROS1、MET、HER2、BRAF、RET等1,2。对于少（罕）见驱动变异，虽然单独检出率低，但总体比例并不低，加之庞大的NSCLC患者基数，提高检出率、提升研发效率、规范诊疗策略对少（罕）见驱动变异的精准、规范全程管理具有重要意义。
图1 不同驱动基因突变的占比2
针对不同少（罕）见突变，选择准确、快速、恰当的检测方法，全面筛选出适用靶向药物的目标人群具有重要临床意义。那么，如何精准发现少（罕）见突变？如何解读二代测序（NGS）报告？什么样的驱动基因能成为tissue-agnostic靶点？少（罕）见突变一线免疫治疗的获益情况如何？如何高效选择少（罕）见突变的有效药物？如何针对少（罕）见靶点进行围术期治疗？诸多临床诊疗问题值得深入思考和解答。
少（罕）见驱动变异阳性肺癌诊疗共识重磅发布，助力少（罕）见突变患者诊疗规范新高度
共识一：对于少（罕）见驱动基因的检测，推荐大panel的DNA二代测序作为首选，RNA测序作为补充；测序基因panel至少应包括不少于50个基因的1类变异
共识二：肺癌MDT团队应包括分子肿瘤委员会，其组成包括分子病理学家、临床分子生物学专家、遗传学专家和生物信息学专家
共识三：关注肺癌之外癌种的驱动基因研究，挖掘tissue-agnostic的可能性；尤其应关注融合、重排的少（罕）见基因
共识四：除了BRAF突变或KRAS和TP53共突变的非小细胞肺癌之外，其他驱动基因阳性NSCLC难于从一线免疫治疗中获益。携带BRAF突变或KRAS和TP53共突变的NSCLC患者从免疫治疗中受益最大，而EGFR突变或ALK或ROS1重排通常有较低的肿瘤PD-L1水平和突变负荷
共识五：鼓励创新临床试验方法以适应少（罕）见靶点的临床研究；推荐以患者为中心的临床试验方法
共识六：推荐平台试验为基础，推进少（罕）见靶点围术期的研究
在精准检测方面，随着分子检测技术的发展，MET、RET、NTRK等少（罕）见靶点也越来越受到关注。目前，NGS是检测罕见基因突变的重要手段，与传统单位点的检测方法相比，NGS可同时提供丰富的基因突变信息，在检测的全面性、时效性等各方面具有优势。小panel通常只起提示作用，对于治疗方案选择有一定局限性。因此共识明确了，测序基因panel至少应包括不少于50个基因的1类变异。共识还指出，对于少（罕）见驱动基因的检测，推荐大panel的DNA二代测序作为首选，RNA测序作为补充。以MET检测为例，METex14的检测应与EGFR等同步进行，包含METex14等在内的大Panel NGS应作为首选；而对于定量检测如基因扩增， FISH具有更好的灵敏度。但FISH通量低且无法适用于液体活检样本， NGS通量高但也存在局限性，如检测结果受肿瘤细胞百分比和生信算法的影响，同时可能无法较好区分局部扩增和多倍体。MET基因扩增尽管也可采用NGS进行检测，基于算法优化的NGS与FISH能够达到较高的一致性，但目前FISH仍是检测MET基因扩增的金标准，NGS尚无法完全取代FISH3。
针对少（罕）见突变患者，分子诊断在当前的临床精准肿瘤学中至关重要。相比于传统检测，NGS检测数据量大，NGS报告信息庞杂，对临床医生解读NGS报告形成了阻碍。分子肿瘤委员会（MTB）或许是一种解决这一挑战的办法，可提供最先进的基于证据的分子检测结果评估，指导这些结果的解释并整合到癌症患者的临床实践中。
在治疗方面，虽然已陆续有针对少（罕）见驱动变异的靶向药物在国内/国外获批上市，但仍存在未被满足的临床需求，部分少（罕）见驱动变异的标准治疗仍是一线免疫治疗。少（罕）见突变一线免疫治疗的获益情况如何？在免疫肿瘤学时代，新出现的证据表明，驱动癌基因对免疫微环境有不同的影响，这些将影响免疫检查点抑制剂治疗的潜在临床获益。携带BRAF突变或KRAS和TP53共突变的NSCLC患者从免疫治疗中受益最大，而EGFR突变或ALK或ROS1重排通常与较低的肿瘤PD-L1水平和突变负荷、肿瘤微环境的免疫浸润有限以及对免疫治疗的抵抗有关2。真实世界免疫治疗在驱动基因阳性患者中的疗效也印证了这一点：除BRAF突变或KRAS 和TP53共突变的NSCLC之外，其他驱动基因阳性NSCLC难于从一线免疫治疗中获益。以MET异常为例，即使超过50%的METex14跳跃突变患者为PD-L1高表达4，在全球大规模、多中心的IMMUNOTARGET真实世界研究中，接受免疫治疗的36例MET突变型NSCLC患者的ORR仅为15.6%，PFS仅为3.4个月5。而VISION研究证实，高选择性MET抑制剂特泊替尼对于METex14跳跃突变NSCLC患者显示出强大而持久的疗效。在2022年CSCO和ESMO ASIA大会上先后公布的数据显示，接受特泊替尼治疗的亚洲患者的总体ORR为57.5%，中位DOR为18.5个月，中位PFS为13.8个月，中位OS为23.7个月；中国大陆入组患者的ORR为60.0%，中位PFS为12.6个月，且安全性整体可控6，7。因此针对大多数的少（罕）见驱动变异， PD-L1表达水平并不能很好地指导临床决策，靶向治疗应作为大多数少（罕）见突变患者的首选治疗方案。
对于未来的展望层面，随着晚期NSCLC少（罕）见驱动变异药物研发的快速进展，晚期患者有了更多治疗选择，但早期患者仍存在很多未满足的临床需求。近年来，免疫治疗、针对EGFR突变的靶向治疗已成功推进到了早期，对于少（罕）见驱动变异如何迈入早期现已成为众多临床研究者探索的新方向。目前少（罕）见驱动变异围术期研究已发表的数据较少，临床研究正如火如荼地展开，如针对RET靶点的LIBRETTO-432、针对METex14跳跃突变的GEOMETRY-N研究，以及针对多个少见突变靶点围术期靶向治疗的多队列NAUTIKA1研究等，期待未来有更多相关的探索及研究结果的披露。在少（罕）见驱动变异的研究道路上面临着患者数量少、入组难、推进慢等重重困难，在早期研究探索中更是如此。基于少（罕）见驱动变异的特点，共识推荐平台试验为基础以更高效地来推进少（罕）见靶点围术期的研究。
除此之外，共识还探讨了tissue-agnostic疗法的特征。泛癌种基因突变融合、重排似乎有更明显的tissue-agnostic倾向，因此对于此类变异应给予更多的关注。伴随着TMB-H、RET融合等tissue-agnostic疗法的批准，该疗法的临床研究范围进一步扩大，针对FGFR突变、KRAS G12C突变和NRG1融合乃至MET扩增/过表达等多项临床试验正在进行中。另外对于未来临床试验的设计，共识推荐以患者为中心的临床试验，全阶段优先考虑患者需求的设计方案，有助于更进一步加速肿瘤精准治疗的推进和落地。
小结与展望
肿瘤精准治疗的时代，NSCLC少（罕）见突变靶点的研究已取得长足进步。更多针对少（罕）见靶点的研究正在进行中，少见驱动变异阳性诊疗共识的产生也助力NSCLC精准治疗迈上新台阶。期待在少（罕）见驱动变异的精准诊疗之路上，更多地研究探索让更多的少（罕）见驱动变异阳性患者获得生存期和生存质量的最大化。
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