导语：阿得贝利单抗于2023年2月28日获批上市， SCLC治疗迎来新选择。
小细胞肺癌（SCLC）作为一种侵袭性极高、异质性很强的肺神经内分泌肿瘤（NEN）亚型约占肺癌的14%[1]，其治疗难度大、患者预后差。传统化疗始终无法为SCLC患者带来生存获益的突破[2]，直至免疫治疗、抗血管生成药物的出现这一局面才逐步得到改善。2023年2月28日，恒瑞医药自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗获批上市，其Ⅲ期CAPSTONE-1研究结果发表在《柳叶刀·肿瘤学》杂志上。结果显示，阿得贝利单抗联合化疗显著改善患者总生存期，中位总生存期（mOS）达15.3个月，2年OS率高达31.3%，且安全性良好[3]。借此契机，肿瘤资讯特别邀请CAPSTONE-1研究分中心PI，河南省肿瘤医院王启鸣教授为我们深入解读CAPSTONE-1研究，并分享临床试验中的治疗病例，进行个人学术观点分享。
主任医师/二级教授，医学博士，博士生导师，博士后合作导师
河南省肿瘤医院内科副主任，呼吸内科三病区主任
美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授
美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
全国第四届“白求恩式好医生”，“白求恩式好医生”奖章获得者
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事、CSCO血管靶向专委会副主委
中国抗癌协会青年理事会执行副秘书长、常务理事
中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家
河南省肺癌诊疗中心主任、河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委
河南省医学会肿瘤医学分会候任主任委员
河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员
Cancer、 Annals of Oncology等33个SCI期刊审稿人
《Annals of Translational Medicine》、《JCO中文版-肺癌专刊》、
《中国肿瘤临床与康复》编委
披荆斩棘，免疫治疗为小细胞肺癌破局
王启鸣教授首先就SCLC目前的诊疗现状进行了阐述：“SCLC虽然仅占全部肺癌类型的15%-20%，却是侵袭性高、预后最差的类型之一。相较于肺腺癌、肺鳞癌等其他病理类型，近40年来SCLC患者生存获益收效甚微。SCLC临床诊断可分为局限期和广泛期，约70％的病例在诊断时为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），其余30％的患者为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC），LS-SCLC患者肿瘤仅限于一侧胸腔，可以行局部根治性放疗。”对于ES-SCLC的诊疗困境，王启鸣教授介绍：“ES-SCLC确诊时已失去手术机会，卡铂、顺铂等铂类药物联合依托泊苷的化疗方案是多年来ES-SCLC标准治疗方案。尽管SCLC对于化疗比较敏感，但大多数ES-SCLC患者容易出现耐药，进而出现复发、转移，整体生存预后差，mOS不足10个月。免疫治疗的出现为SCLC患者带来生存新希望，在PD-L1抑制剂联合化疗的CASPIAN和IMpower133研究中，免疫联合化疗成功延长了OS，首次在SCLC一线治疗突破1年的生存瓶颈，SCLC的治疗也正式步入免疫治疗时代。目前2款进口PD-L1抑制剂治疗费用较高，对一般家庭是较重的经济负担。”
再攀高峰，CAPSTONE-1研究深入解读
CAPSTONE-1研究是首个我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC取得阳性结果的随机双盲对照Ⅲ期研究，王启鸣教授指出了该研究的诸多亮点：“首先，该研究是目前唯一纳入100%中国患者的SCLC免疫治疗大型Ⅲ期临床研究。因此，在研究结果上对中国ES-SCLC人群更具指导意义与价值；其次，研究设计中试验组和对照组EC（依托泊苷+卡铂）方案化疗至多可使用6个周期，使患者获益最大化；试验组阿得贝利单抗巩固治疗最多至2年，对小细胞肺癌免疫治疗最佳治疗时限进行了初步的探索。”
“研究结果也非常亮眼，有很多数据值得细细解读。首先，阿得贝利单抗联合化疗组mOS再次攀高达到15.3个月，与安慰剂联合化疗相比延长2.5个月，HR=0.72，意味着可以降低28%的死亡风险。值得一提的是，CAPSTONE-1研究中对照组有73.7%患者积极接受了后线治疗（包括了抗血管生成治疗、免疫治疗等），在对照组如此高比例接受后线治疗的情况下，阿得贝利单抗联合化疗组仍然取得显著生存获益，更体现了阿得贝利单抗的卓越疗效，也印证了一线应用免疫治疗的重要性。其次，阿得贝利单抗联合化疗组2年OS率高达31.3%，这意味着约1/3的患者生存期超过2年，是对照组的近2倍，这一卓越的结果彰显了中国研究者、民族药企的研究实力。同时，研究中阿得贝利单抗的安全性良好，阿得贝利单抗联合化疗组治疗相关不良反应（TRAEs）发生率与单纯化疗相似，≥3级免疫相关不良反应（irAEs）发生率均不超过1.8%。”
王启鸣教授表示：“CAPSTONE-1研究的成功进一步增强了ES-SCLC免疫一线治疗的信心，也打破了中国SCLC免疫治疗被国外药物垄断的窘境，让中国SCLC患者拥有了更多的治疗选择。阿得贝利单抗作为民族原研创新药物，在性价比、可及性及未来医保政策方面都较国外药物有更大优势。阿得贝利单抗的上市将为临床提供了疗效、安全性双优的治疗新选择，为中国SCLC患者带来更长生存获益。”
精挑细琢，原研阿得贝利单抗开启免疫2.0时代
王启鸣教授谈到阿得贝利单抗的药物特点：“此前上市的2款进口PD-L1抑制剂，抗体类型都属于IgG1抗体，而阿得贝利单抗采用的是IgG4抗体，抗体类型不同。IgG1是在血浆中含量最多的亚型，特点是稳定型较高，便于纯化，过去的药物研发常使用这个亚型。而IgG4抗体的特点是分子的铰链区较短，无补体依赖的细胞毒性作用（CDC）效应，与FcγRs结合较弱，抗体更加纯净。”
“阿得贝利单抗在IgG4抗体的基础上又进行了Fc段234A/235A的改造，去除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、CDC和抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）效应，避免了ADCC和ADCP效应对非靶细胞产生杀伤。因此，改造后的抗体更纯净，安全性更优。这样的改造也进一步降低了与巨噬细胞表面FCγR结合的能力，减少了抗体依赖性细胞因子释放（ADCR）作用，ADCR作用的降低意味着可以减少IL-8和IL-6的释放，增强免疫疗效，减少免疫相关不良反应。阿得贝利单抗在Fab段也进行了改造，采用的是S228P突变改造，改造后避免了lgG4的Fab段置换，抗体更稳定。”
王启鸣教授指出：“随着免疫治疗临床应用的不断普及，我们发现良好的疗效固然重要，但是更高的安全性也非常重要。没有很好的安全性，疗效就无从谈起。纵观免疫治疗药物，阿得贝利单抗将是一个疗效卓越，同时安全性更好的临床治疗新选择。安全性更优的阿得贝利单抗将有更好应用前景，让临床医生能够放心的使用，也能减少患者病痛，提高患者生存质量。期待全新的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗开启免疫2.0时代“
阿得贝利单抗实“例”展现，PFS已超40个月
王启鸣教授分享了参与CAPSTONE-1研究使用阿得贝利单抗的感受，，就其中一例SCLC治疗病例进行了分享：“该患者2019年8月到我院治疗，临床诊断为：广泛期小细胞肺癌，伴肝转移、骨转移，分期：cTxN3M1c。入组CAPSTONE-1研究后经阿得贝利单抗联合卡铂和依托泊苷治疗6个周期，在第2周期时评估就达到了PR；随后，又共进行了29个周期的阿得贝利单抗维持治疗，期间疗效评估为持续PR。截至目前，患者无进展生存期（PFS）已经超过40个月，治疗期间无明显的不良反应，安全性非常好。”（详细资料见文后病例回顾）我们分中心的病例也印证了阿得贝利单抗良好的安全性数据，在CAPSTONE-1研究中， 试验组与对照组TRAE发生率相似，相比单纯化疗，阿得贝利单抗联合化疗没有显著增加不良反应。且AE导致停药、AE致死事件的发生率都较低， irAE发生率仅27.8%，≥3级irAE发生率均不超过1.8%，均优于其他同类研究。
步履不止， SCLC免疫联合模式仍在继续探索
王启明教授认为：“目前，相较于非小细胞肺癌（NSCLC），SCLC生存获益仍有待进一步突破，免疫联合治疗是目前的突破口之一，如免疫联合化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗均是目前肿瘤治疗的研究热点，已在改善免疫微环境等方面证实具有一定作用，期待上述研究的进一步深入，为SCLC生存获益带来新突破。其次，免疫治疗还可探索适应症前移，ES-SCLC患者已经入疾病晚期，治疗相对棘手，治疗获益有限。未来，可以通过更多大规模临床研究探索，尝试治疗适应症进一步前移，惠及局限期SCLC患者。”
“同时，胸部放疗的介入时机也值得探索，放疗作为肺癌治疗的重要手段之一，如何将免疫检查点抑制剂与放疗相结合也是正在探索的方向。但联合治疗模式都有一个共同的问题是，疗效叠加的同时不良反应也在叠加，如何能增加疗效同时尽可能降低不良反应也需要探索优化，而这时候，相信阿得贝利单抗安全性更好的优势就有更多的应用价值。”
病例回顾
一、基本情况
基本信息：女性患者，57岁。
主诉：咳嗽伴胸闷3周。
现病史：患者3周余前无明显诱因下，突然出现轻微咳嗽，伴胸痛、胸闷、心悸，无反酸、嗳气、恶心、呕吐，起病后症状持续性发作。于当地医院行胸部CT检查示：左肺下叶可见团块状软组织密度影，增强均匀强化，相应下叶支气管狭窄闭塞，远端可见片状高密度影，纵隔内可见肿大淋巴结，增强呈均匀强化，左侧可见胸腔积液，肝顶部占位，考虑转移性病变。给予抗感染等对症支持治疗，效果不佳。
既往史与个人史：既往健康，否认吸烟史，否认酗酒史。
二、诊疗经过
头部MRI提示（2019-08-02）：未见明确异常。
骨扫描提示（2019-08-05）：右侧第5肋，第3、8、10胸椎，右肩关节，右髂骨，右股骨放射性浓聚影；颅骨，余肋骨，余椎骨放射性分布欠均匀；余未见明显异常。
病理结果提示（2019-08-05）：（右侧锁骨上淋巴结）低分化神经内分泌癌/小细胞癌，考虑恶性肿瘤浸润/转移。免疫组化：LCA（-），CK（+），CK7（-），TTF-1（+），P40（-），CgA（-），SyN（+），CD56（+），Ki-67（+80%）。
胸腹部CT检查提示（2019-08-12）：左肺门不规则软组织肿块，考虑肺癌伴阻塞性肺不张；双侧锁骨上区、纵隔内、左肺门多发淋巴结转移；肝右叶低密度肿块，考虑转移。
图1 患者基线胸腹部CT影像
疾病诊断：原发性左肺小细胞肺癌伴肝、骨转移，分期：cTxN3M1c，Ⅳb期，广泛期。
三、诊疗经过
治疗方案：确诊后，患者入组阿得贝利单抗联合卡铂和依托泊苷对比安慰剂联合卡铂和依托泊苷一线治疗ES-SCLC的随机、双盲、安慰剂对照，多中心的Ⅲ期临床研究。
2019年8月14日开始第一周期治疗，至2019年11月26日，具体治疗方案：阿得贝利单抗+依托泊苷+卡铂，Q3W，共行6周期联合治疗。第3周期治疗前患者行增强CT出现造影剂过敏，给予抗过敏治疗后，症状消失。
疗效评估：两周期治疗后，复查患者胸腹部CT提示：左肺门不规则软组织肿块，考虑肺癌伴阻塞性肺不张，整体范围较前缩小；双侧锁骨上区、纵隔内、左肺门多发淋巴结，较前缩小；肝右叶低密度肿块，较前缩小，考虑转移；肝右叶低密度肿块，较前缩小。疗效评估为PR。
图2 2周期治疗后患者胸腹部CT影像对比（左侧为基线，右侧为治疗后）
2019年12月18日进入维持治疗阶段：阿得贝利单抗，Q3W，共进行29周期维持治疗。末次治疗时间为2021年8月25日。
疗效评估：维持治疗期间及治疗结束后，复查胸部CT提示：左肺门不规则软组织影，大小不易测量（长径约26mm），较前结合增强；双侧锁骨上、腋窝、纵隔、左肺门及右心膈角区多发淋巴结，短径均小于10mm。疗效评估为疾病持续PR。
图3 维持治疗期间及治疗结束后胸部CT影像
截止病例汇报时，患者随访疗效评估为维持PR，PFS大于40个月，且治疗期间安全性良好，目前仍在继续接受随访。
总结
作为我国原研针对ES-SCLC的PD-L1抑制剂，阿得贝利单抗在CAPSTONE-1研究中的阳性结果证实了其治疗ES-SCLC具有优异的疗效和安全性。同时，王启鸣教授所带来的这例ES-SCLC病例分享，患者至今已获得超过40个月的PFS，期待后续能继续保持良好生存获益。阿得贝利单抗已于近日获批上市，王启鸣教授为其送上了上市寄语。期待阿得贝利单抗为SCLC患者带来的用药新选择，能够在真实世界的应用中为患者带来实际生存获益，造福广大SCLC患者。
排版编辑：肿瘤资讯-Jessica
[1] Ganti AKP, Loo BW, Bassetti M,et al. Small Cell Lung Cancer, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021 Dec;19(12):1441-1464.
[2] Hanna N, Bunn PA Jr, Langer C, et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006 May 1;24(13):2038-43.
[3] Wang J, Zhou C, Yao W, et al. CAPSTONE-1 Study Group. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Jun;23(6):739-747.
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