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BRAF大咖谈：D+T为BRAF V600肺癌患者带来更久生存，精准诊疗的优化方案带来更好的获益

2023年04月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年3月1日起，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌的适应症正式执行医保报销。在临床实践中，有时会遇到BRAF共突变的用药选择、不具备分子检测条件、指南与现有方案冲突等问题，为临床医生带来决策难题。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学附属胸科医院陆舜教授、北京大学肿瘤医院林冬梅教授与福建省肿瘤医院林根教授为读者解读D+T在临床实践中的常见问题，并分享用药感受。

免疫组化可作为BRAF初筛手段，但最终仍需分子检测予以确认

林冬梅教授：随着BRAF靶向治疗药物2022年在国内上市，对应的指南、共识也获得了更新，BRAF已经被列为非小细胞肺癌必检基因之一。目前对于晚期腺癌推荐常规进行包括BRAF在内的多驱动基因检测。检测过程中，NGS、PCR皆可一次性对多驱动基因进行检测，目前都在相关指南、共识中获得推荐。

对于分子检测存在困难的单位，通过免疫组化筛选BRAF突变（或其他少见驱动基因）也是可选选项。目前获批的BRAF检测都基于分子检测平台，且肺癌中BRAF蛋白的表达暂无足够数据，因此免疫组化尚无法作为最终检测手段，但免疫组化同样具有对BRAF蛋白的筛选作用。如通过免疫组化发现患者存在BRAF突变蛋白表达，且患者确有治疗意愿，则可在随后以分子检测进行进一步验证。即便如此，免疫组化未检测到BRAF突变蛋白表达的患者，同样无法排除BRAF突变，也需要分子检测以进一步确认，如这类患者分子检测为BRAF V600突变，则达拉非尼联合曲美替尼的治疗方案同样可以起到很好的疗效。这一思路此前在黑色素瘤、结直肠癌等肿瘤中已经有所报道。

林根教授：BRAF融合基因共突变的发生常常是由于BRAF基因借助其他基因的启动子进行转录，由于通常无法得知究竟借助哪一基因进行转录，断裂位置在何处，因此捕获探针的设计常遇到难题。一些专家提出是否可以进行免疫组化检测，但目前BRAF突变尚未建立起免疫组化标准，因此应首先判断NGS检测中是否可检测BRAF融合，目前一些NGS产品已经可以通过RNA-seq检测几乎全部的BRAF融合突变。

BRAF融合突变将愈发普遍，临床实践需注意药物毒性

陆舜教授：对于靶向治疗耐药后，经检测存在BRAF旁路激活的患者，治疗策略的制定需首先判断共突变是否在治疗前就已经存在，明确在治疗前是否因突变丰度太低未得到检测，还是确实在治疗后才出现共突变。

如治疗前已经存在BRAF V600共突变，三药联合用药或序贯用药的选择目前尚无定论，但三药的联合使用需注意对肝脏的损伤。从进化角度讨论，应优先治疗主克隆，再针对亚克隆进行治疗。如确在治疗后才出现共突变，同样需评估患者能否耐受三药联合使用的毒性，通常优先尝试进行序贯用药，如果患者可以耐受，再考虑尝试联合用药。考虑到中国EGFR突变人群较西方人群更多，未来合并EGFR与其他突变的患者会也将越来越普遍，需得到重视，对于联合用药的使用需准确评估患者个体情况。

林根教授：BRAF V600突变在非小细胞肺癌中是少见靶点，但总体人群并不少。我们中心目前对未经治疗的非小细胞肺癌患者已经基本覆盖NGS检测，无论患者是初始存在BRAF V600突变还是一线接受其他靶向药物治疗后继发BRAF V600突变，都可以尝试D+T的靶向治疗。其中，D+T一线治疗BRAF V600突变晚期患者接受可获得很好的无进展生存期（PFS），也具有高级别循证医学证据，获得指南推荐。

单臂研究同样具有指导意义，生存获益是药物选择标准

陆舜教授：在临床实践中，有时指南方案并非是唯一方案，重点在于选择治疗方案的标准。FDA的获批标准曾多次变动。1985年之前，FDA的审批以客观缓解率（ORR）为标准，即判断肿瘤的缩小程度，但后续研究中发现，ORR作为体现药物抗肿瘤活性的指标，并非完全能转化为生存获益，有时某种药物可能在快速缩瘤的同时也会带来强烈的毒性，使患者较早死亡。因此目前FDA的审批标准更加关注生存获益与生存质量改善。

而目前在国内临床实践中，当缺少随机对照研究循证证据时，单臂研究如能带来生存获益，则同样具有重要指导意义。D+T在肺癌中可达到64%的ORR与14.6个月的PFS，这是化疗和免疫难以达到的数字，所以应该优先选择。但“有靶打靶”在某些靶点如KRAS中可能暂时并不适用。

另外，对于BRAF V600突变合并PD-L1高表达的患者，考虑到驱动基因在肿瘤发生中的主导作用，一线治疗仍优先推荐选择D+T，而在后线当D+T、含铂化疗失败后，也可选择免疫检查点抑制剂进行治疗，该治疗方案可能取得优于多西他赛化疗的疗效。

BRAF作为一种少见驱动基因，目前仍存在很多未知需要我们探索，未来仍需继续探索更优的用药策略、后线治疗方案、共突变治疗方案，这也是我强调指南并非唯一方案的原因。科学将持续向前发展，我期待与国内外研究者共同进步，持续探索，为患者带来更多福祉。

专家简介

陆舜教授

主任医师，博士生导师，二级教授

上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任

上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家
享受国务院特殊津贴
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，希斯科基金会副理事长
上海市医学会肿瘤学会主任委员
中华医学会肿瘤学会委员，肺癌学组组长
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员

林冬梅教授

主任医师，医学博士，博导

北京大学肿瘤医院病理科科主任

国际肺癌研究协会（IASLC）病理委员会委员
CSCO病理专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤病理专委会常委、肺癌学组组长
中华医学会病理专委会委员
北京医学会病理专委会常委、胸心学组组长
国家食品药品监督管理局医疗器械技术准入审评咨询专家
CSCO肺癌诊治指南专家组成员
亚太区肺癌诊治指南专家组成员
卫计委肺癌诊治指南专家组成员
2020版WHO胸部肿瘤组织学分类参编作者

专长：胸部肿瘤病理诊断及分子病理研究

林根教授

主任医师，博士研究生导师

福建省肿瘤医院内科

福建省抗癌协会常务理事

福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员兼青委主委
福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员
中华医学会肿瘤学分青年委员会委员
CSCO患者教育专业委员会副主任委员

CSCO免疫治疗专家委员会常务委员
CSCO神经系统肿瘤专家委员会常务委员

CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSWOG肺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会青年理事会常务委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
国家自然基金评审专家，JCO审稿专家；
主持多项国家自然基金面上项目及省部级课题，以第一和/或通讯作者在AO、JTO、Lung Cancer等发表论文60余篇；获得第一届“人民好医生-金山茶花”肺癌领域杰出贡献奖。

MCC号TML23032333有效期2024-03-28，资料过期，视同作废。

责任编辑：Cheron
排版编辑：Winnie