2023年3月1日起，2023版医保目录正式落地执行。本轮医保目录调整中，纳入了于2022年3月获批的达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变型非小细胞肺癌患者的适应症，将有望惠及更多患者。作为目前唯一获批针对于BRAF V600突变型非小细胞肺癌患者的靶向治疗方案，达拉非尼联合曲美替尼在临床研究及真实世界中的表现吸引了业内广泛关注。【肿瘤资讯】特别邀请陕西省人民医院白俊教授、徐州医科大学附属医院韩正祥教授、南昌大学第一附属医院李勇教授与读者分享BRAF突变的临床特征、D+T的疗效与安全性数据及对肺癌靶向治疗的未来展望。
BRAF突变三种类型解析，靶向方案获批改善少见靶点患者预后
白俊教授：BRAF基因是丝氨酸/苏氨酸激酶RAF家族成员之一，它是RAS-RAF-MAPK通路中传递信号的蛋白激酶，参与调控细胞的生长、增殖及分化。正常生理过程中，生长因子与酪氨酸激酶结合，活化膜结合蛋白RAS，RAS蛋白本身具有激酶活性，可活化其下游的BRAF基因使其二聚化，产生磷酸酶活性以活化下游MEK分子，MEK分子则激活其下游蛋白激酶ERK，最终，活化的ERK进入细胞核内，介导基因转录，刺激细胞生存和增殖。
作为一种少见突变，BRAF突变首次报道于2002年，随后在多种恶性肿瘤中发现。BRAF基因突变存在三种情况。第一类为BRAF的持续高度激活，由于其本身极强的磷酸酶活性，无需二聚体即可活化下游通路，产生持续的生长信号；第二类BRAF活性稍差，仍需形成二聚体才能传导持续的活化信号；第三类突变形式中，BRAF本身无激酶活性，但可与CRAF分子、上游RAS蛋白形成三聚体，以三聚体形式持续活化下游ERK通路，持续传递增殖信号。这三类突变都可能导致肿瘤的增殖。
韩正祥教授：在少见靶点靶向治疗药物获批之前，我们一般仅推荐患者进行EGFR、ALK等常见驱动基因的检测。彼时BRAF突变是一个预后不良因素，在非小细胞肺癌、黑色素瘤、消化道肿瘤等瘤种中，BRAF突变患者具有较差的预后。
近些年来，在非小细胞肺癌领域中，伴随着分子检测技术与精准治疗技术的发展，少见靶点的靶向治疗迎来突破。2022年3月，首个针对BRAF V600突变非小细胞肺癌的靶向治疗方案达拉非尼联合曲美替尼获批，如今，该适应症进入医保目录，体现了国家对于肺癌少见靶点患者的关怀。
在国内外临床研究中，达拉非尼联合曲美替尼在一线治疗中都取得了相当不错的成绩，为患者带来生存改善。因此，对于BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌患者，优先推荐选择达拉非尼联合曲美替尼进行一线治疗，尽管该联合方案在二线治疗中也可取得不错的疗效，但更早地应用靶向治疗方案将为患者带来更多生存获益。
疗效及安全性获数据佐证，D+T是BRAF V600型非小细胞肺癌治疗优选方案
白俊教授：在非小细胞肺癌中，BRAF突变最常见的形式为BRAF V600突变。对于该类患者的治疗，既往单一BRAF抑制剂治疗模式的临床疗效难以令人满意，BRAF抑制剂达拉非尼与MEK抑制剂曲美替尼的联合用药模式取得了目前为止最好的疗效。
在全球注册研究BRF113928中，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变晚期非小细胞肺癌患者，客观缓解率（ORR）达到64%，即64%的患者肿瘤退缩＞30%，患者中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）分别达到14.6个月与24.6个月，已经与一代、二代EGFR-TKI的疗效相当。
而在国内，在2022年 WCLC上发表的一项由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头的中国多中心、探索性研究中，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌患者得到了75%的ORR，远高于全球人群的64%，这使我们非常期待未来达拉非尼联合曲美替尼在中国患者中的应用。
在中国、法国和美国的三项真实世界研究中，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌患者都取得了较化疗更优的疗效。其中，在法国14家中心的真实世界研究中，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗更是取得16.8个月的mPFS。结合上述临床研究、真实世界研究看来，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变型非小细胞肺癌患者疗效确切，值得信赖。
韩正祥教授：对于晚期肺癌，化疗、免疫治疗与靶向治疗是非常重要的治疗手段，对于临床工作者来说，需熟练掌握不同治疗方法对患者可能产生的不良反应及管理办法。
其中，化疗药物由于其本身具有细胞毒性，不良反应较大，可能导致骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等不良反应，严重影响患者治疗依从性，并最终影响疗效。考虑到化疗的不良反应，目前在晚期肺癌的治疗中，“有靶打靶，无靶免化”成为获得认可的治疗方针，我们希望通过Chemo-free的治疗模式为患者带来更少的不良反应与更多获益。
尽管发生频率更少，但靶向治疗与免疫治疗同样可能带来不良反应。其中，接受免疫治疗的患者有极小风险出现严重不良反应，如免疫相关性肺炎、免疫相关性肝炎及免疫相关性心肌炎等，其中以免疫相关性心肌炎为代表的严重不良反应如未得到妥善处理，最严重的可能导致患者死亡。对于BRAF V600突变的非小细胞肺癌患者，达拉非尼联合曲美替尼可产生较好疗效，且安全性较为可靠，综合疗效及安全性看来是目前临床实践中的优选方案。
肺癌脑转移患者预后不佳，靶向治疗方案改善临床结局
李勇教授：肺癌脑转移是临床实践中严重困扰临床医生及患者、家属的问题。相当一部分肺癌患者在病程中可能发生脑转移，10%~15%的患者在初诊时可能已经存在脑转移，约50%的患者会在治疗中发生脑转移。既往对于肺癌脑转移的治疗手段不多，患者治疗结局较差，无干预情况下，患者发生脑转移后的生存期往往仅有1~2个月，接受激素治疗后可延长至3~4个月，接受全脑放疗后可延长至约6个月，但仍然远远无法令人满意，且放射治疗可能为患者带来较大副作用，如精神改变、认知功能障碍等，严重影响患者生活质量。
驱动基因阳性的肺癌患者虽然发生脑转移的风险更高，但靶向治疗药物通常对脑转移瘤具有抑制作用。对于EGFR突变、ALK融合驱动的患者，在EGFR-TKI、ALK-TKI的帮助下，突破脑转移的限制，获得长期生存目前已不再是梦想。而针对BRAF V600突变型患者，达拉非尼联合曲美替尼的治疗也可以有效抑制脑部转移瘤，在其注册研究BRF113928中，一部分基线存在脑转移的患者接受治疗后观察到PR疗效，在真实世界中还有患者达到CR疗效。达拉非尼联合曲美替尼的治疗方案对于脑转移瘤有一定的疗效，如联合手术、放疗等局部治疗手段，或可将疗效进一步提高。
期待靶向治疗广度、深度探索，通过精准治疗将非小细胞肺癌“慢病化”
韩正祥教授：随着靶向治疗、免疫治疗的普及，临床医生应从临床经验中总结、学习，提高对患者的管理能力，减少患者治疗中遇到的不良反应。
未来对于包括非小细胞肺癌在内的多种晚期肿瘤的治疗，精准治疗仍然是不会动摇的总体方向。我们应熟练掌握靶向治疗、免疫治疗及化疗等重要治疗手段，通过个体化的治疗方案制定，为患者带来更长久的生存获益。我们期待在未来逐渐通过精准治疗将非小细胞肺癌变为一种慢性疾病。
李勇教授：肺癌是精准治疗的标杆，无论是靶向治疗还是免疫治疗，在肺癌领域都取得了很多亮眼成果。目前，EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET等驱动基因都已经获批了相应的靶向治疗药物，既往认为不可成药的KRAS靶点的靶向治疗药物也在临床研究中取得了出色的疗效，但目前仍有很多靶点缺乏靶向治疗方案，我们应对这部分靶点尝试开发针对性靶向治疗方案，为他们带来更多生存获益。
此外，目前靶向治疗的应用多数集中于晚期患者，对于驱动基因阳性的可手术患者，靶向治疗是否可单药或与化疗联合应用于术前新辅助治疗或术后辅助治疗，我认为也是值得探索的方向。
陕西省人民医院肿瘤内科主任
陕西省医学会肿瘤医学分会化疗专业委员会 副主任委员
陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会 副主任委员
陕西省抗癌协会第三届抗癌药物专业委员会 副主任委员
陕西省药理学会第二届化疗药物专业委员会 副主任委员
陕西省抗癌协会肿瘤精准诊疗专业委员会 副主任委员
陕西省抗癌协会癌痛治疗专业委员会 常委
陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗展业委员会 常委
陕西省预防医学委员会肿瘤预防专业委员会 常委
陕西省抗癌协会肿瘤个体化治疗专业委员会 常委
亚太医学生物免疫学会第一、二届理事会 理事
徐州医科大学附属医院肿瘤科副主任，中西医结合肿瘤科主任（兼）
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常务委员
世界中医药联合会整合肿瘤专业委员会常务理事
江苏省整合医学研究会肺癌专委会副主任委员
江苏省抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会副主任委员
江苏省研究型医院学会神经内分泌肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会神经内分泌学组副组长
江苏省免疫学会转化医学会常务委员、肿瘤诊疗多学科协作学组组长
徐州市免疫学会理事长
徐州市抗癌协会副理事长
徐州市抗癌协会肿瘤内分泌专委会、肿瘤免疫治疗专委会主任委员
徐州医学会肿瘤化疗与生物治疗专业委员会副主任委员 江苏省“333工程”、“六大人才高峰”、“青蓝工程”培养对象
江苏省高层次卫生人才“六个一工程拔尖人才项目资助对象
意大利萨萨里大学医院肿瘤科访问学者、香港玛丽医院癌症心访问学者 梅奥医院 肿瘤科高级访问学者
南昌大学第一附属医院肿瘤科科主任
中国老年肿瘤学会执委
江西省医学会肿瘤分会副主任委员
CSCO肿瘤营养与支持治疗学会委员
江西整合医学会肿瘤分会主任委员
江西整合医学会肿瘤临床研究专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤免疫营养学组委员
卫健委2030肺癌规范化诊疗专家组顾问
国家卫健委精准医疗远程会诊专家委员会委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员会委员
江西省抗癌协会淋巴瘤委员会副主任委员
江西整合医学会肺癌专委会副主任委员
《肿瘤代谢与营养电子杂志》编委
《药品评价》《南昌大学学报》审稿专家
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排版编辑：Winnie
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