由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。当前，免疫是肿瘤治疗最为热门的手段，但在带给肿瘤患者生存获益的同时，也暗藏治疗风险。第182期十邑论坛将对ICIs相关胃肠道不良反应的最新研究进展进行深入分析。
主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科
当前，免疫检查点抑制剂（ICIs）已经成为肿瘤治疗领域的经典药物，它能极大程度的改善晚期癌症患者的临床预后，提高患者的生存率。然而，值得注意的是ICIs在发挥卓越治疗作用的同时，也可能会给患者带来诸多不良反应。胃肠道毒性反应作为第二大高发的ICIs引发的免疫相关不良反应，种类繁多，可对患者造成极其严重的影响，危重时甚至可能导致患者死亡。本期十邑论坛将邀请福建省肿瘤医院苏丽玉教授解读MD安德森癌症中心Yinghong Wang教授关于ICIs所致胃肠道不良反应研究。
ICIs胃肠道不良反应的表现
免疫检查点抑制剂相关胃肠道不良反应，在空腔脏器的临床表现主要是腹泻和结肠炎相关症状，包括：腹痛、粘液便和血便。根据胃肠道常见的不良事件评价标准（CTCAE），ICIs的胃肠道毒性可以由轻到重划分为5级（图1），而大多数患者的发病时间是在第一次免疫治疗之后的2～3个月内。
图1: ICIs胃肠道不良反应的CTCAE分级
不同程度的ICIs胃肠道毒性在内镜下的表现形式也存在差异（图2）。重度的炎症可以表现为多个大而深的溃疡，中度炎症主要表现为红斑、渗出和浅表溃疡，而轻度炎症主要表现为片状红斑、溃疡、水肿，甚至黏膜外观也可以表现为正常。但是，活检可以发现存在组织学炎症。
ICIs胃肠道不良反应的生物标志物和与总生存的关系
当然，现在亦有不少可以预测内镜炎症的生物标志物出现，例如：粪便内的乳铁蛋白的含量，它在进行内镜炎症预测时的灵敏度可以达到70%，而预测组织学炎症的灵敏度可以高达90%。因此，粪便内乳铁蛋白是一种非常有价值的生物标志物，可以用于筛查具有结肠炎风险因素的患者，并进行分层治疗。除此之外，还有一种粪便钙卫蛋白，是一种以定量形式进行报告的生物标志物，与内镜下结肠炎症的严重程度相关。钙卫蛋白的水平越高，则提示患者具有更多的溃疡，而低水平钙卫蛋白则提示患者内镜检查结果正常，该生物标志物可以在患者治疗时，动态监测患者的病情变化。
图2: ICIs胃肠道不良反应的镜下表现
有趣的是在长期随访研究中可以发现，接受免疫治疗之后出现胃肠道不良反应患者的总生存期（OS）相比未出现的患者更长，而且即便是无需药物治疗的轻度胃肠道不良反应的患者，也能从ICIs治疗中得到生存获益（图3）。因此，ICIs胃肠道不良反应的治疗目标是控制胃肠道毒性，并恢复有效的癌症治疗，而非终止使用药物。
图3:接受 ICIs治疗患者的生存获益对比
内镜缓解是相比临床缓解更优的ICIs胃肠道不良反应的治疗目标
在既往的研究中曾报道了高风险内镜的特征，即患者具有大而深的多发溃疡以及左结肠之外的广泛炎症，而具有这些高风险内镜特征的患者需要更频繁的使用英夫利西单抗、维得利珠单抗和皮质类固醇激素，高风险内镜特征与非高风险内镜特征患者使用SIT治疗的比例分别为46.2与15.8%（图4），而此类患者不仅需要住院治疗，而且住院时间更长。在溃疡性结肠炎的病程中，内镜评估的时机非常重要。若能够在病情发作时或者发作后30天内进行内镜检查，则患者使用皮质类固醇的时间更短，溃疡性结肠炎的复发率也更低（50%vs21.8%）。研究者认为，出现这种差异的原因，与SIT更早的引入有关。因此，如果能够早期使用内镜评估镜下情况，不仅能指导SIT的使用，而且，能够改善结肠炎病程。除此之外，导致严重溃疡性结肠炎的相关因素，也会导致更高比例的复发率（图5）。同时，SIT的剂型、内镜下缓解、组织学缓解，都与复发率有关（图6）。因此，内镜缓解是相比临床缓解更优的治疗目标，可以减少结肠炎的复发。
图4: 内镜特征相关因素
图5: 内镜使用时机与复发率的关系
图6: 复发的因素
为了探寻SIT的使用时机，将10天作为时间截点，研究结果发现应该在结肠炎病程的早期使用SIT类制剂，可以使得患者的症状持续时间更短，与结肠炎相关的多次住院需求更低。而且，减少了因结肠炎复发而进行多次激素减量尝试的次数（图7），再次证实了相比临床缓解，内镜缓解是更好的治疗目标的观点。
图7:SIT使用时机
粪便钙卫蛋白可以替代内镜进行结肠炎筛查和病情监测
令人遗憾的是在临床实际工作过程中，可以发现由于各种原因的存在，使得某些患者不能接受内镜检查，特别是那些具有合并症的患者，因此，之前所提及的粪便钙卫蛋白是一个不错的筛查选择。分别使用≤116mcg/g和≤80mcg/g的粪便钙卫蛋白水平作为临界值进行研究，可以发现，进行内镜缓解和组织学缓解预测的特异度可以分别高达94%和85%（图8），表明粪便钙卫蛋白可以对于患者的治疗情况进行动态监测以指导治疗。
图8: 粪便钙卫蛋白进行内镜缓解和组织学缓解的特异度和灵敏度
恢复ICIs治疗的结肠炎复发风险以及管理策略
对于那些不得不恢复使用免疫检查点抑制剂治疗的ICIs胃肠道不良反应的肿瘤患者而言，多中心研究表明，如果患者之前的结肠炎持续时间较长，则恢复使用ICIs可能会有结肠炎复发的风险。相比使用CTLA-4一类的ICIs制剂，使用PD-1/PD-L1单抗单药治疗，结肠炎复发风险相对更低（图9）。总体而言，对于既往存在ICIs胃肠道不良反应的肿瘤患者，恢复使用ICIs的结肠炎的复发率为30%～40%，而根据MD安德森单中心的数据以及纪念斯隆-凯特琳癌症中心、麻省总医院的综合数据显示，使用了SIT生物制剂，可以将结肠炎的复发几率从37%降低至17%（图10）。因此，对于恢复ICIs治疗的既往存在ICIs胃肠道不良反应的肿瘤患者，使用SIT生物制剂是一种不错的治疗策略。
图9: 结肠炎复发的因素
图10:ICIs重启的结肠炎管理
粪菌移植或许可以用以治疗难治性结肠炎患者
根据MD安德森癌症中心和密歇根团队的研究所示，Ustekinumab和Tofacitinib治疗难治性结直肠炎的安全性还需要进一步的证据支持。粪菌移植，也是近年来大家关心的话题，在结肠炎的动物模型中，给予包含不同组合细菌的饮食，可以加速动物的结肠炎愈合，而在接受免疫治疗并接受长期随访的人类受试者中，亦发现患结肠炎与未患结肠炎患者的肠道菌群组合存在差异。
基于该背景，研究团队在2017年6月，在一位泌尿生殖系统肿瘤患者的身上进行了第一次的粪菌移植。该例患者在接受伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗之后，出现了血便，予以住院治疗，并且，在最初的结肠镜检查中也发现了大量的自发性伴出血的溃疡。即使患者在接受了高剂量皮质类固醇、英夫利西单抗和维得利珠单抗治疗后，这些症状仍然存在。随后，患者接受了粪菌移植治疗，在治疗后10天内，临床症状完全消失，激素使用亦逐渐减少，4周后的结肠镜检查提示结肠炎病灶出现显著愈合（图11）。
图11:泌尿生殖系统肿瘤患者结肠炎治疗情况
另一个案例是一位胃肠道癌症（GI）患者，接受了纳武利尤单抗治疗之后，出现了3级腹泻。内镜结果提示结肠内有溃疡，患者决定在不使用皮质类固醇或生物制剂的情况下，进行粪菌移植治疗，治疗后24小时病情得到缓解，缓解时间长达15个月。而且，在治疗后4周所进行的结肠镜检查中发现溃疡已经完全愈合（图12）。
图12:胃癌患者结肠炎治疗情况
该例患者在接受粪菌移植和原发肿瘤切除术后恢复了纳武利尤单抗的治疗，共计两个疗程。在此期间，患者粪便钙卫蛋白的水平从诊断时的超过1，000到60天后持续接近正常水平。当前，研究团队已经报道了首批37例使用粪菌移植治疗难治性免疫相关性结肠炎的病例，成功率高达83.7%，从粪菌移植到症状改善的中位时间约为5天。粪菌移植相关的轻度不良事件主要为恶心、腹胀以及偶尔发热，不过，这些症状的持续时间都较短。未来可以借助粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白的指标评估，精准控制患者预后，科学管理ICIs相关胃肠道不良反应的风险因素，期待后续有更多的深入研究探索新发现。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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