本文精选6篇在2023年2月份发表的结直肠癌领域文献：
ANCHOR CRC：康奈非尼联合比美替尼和西妥昔单抗用于既往未经治疗的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌的单臂、Ⅱ期研究结果1
BRAF V600E突变肠癌常见于老年女性、右半肠癌、低分化、易发生腹膜后和远处的淋巴结转移，预后相对较差，一直是结直肠癌治疗中的难点，化疗相对不敏感，常规化疗只有4~6个月的无进展生存（PFS），肿瘤进展迅速。III期BEACON CRC研究对西妥昔单抗、康奈非尼和比美替尼联合用药在患者二线或后线治疗中的应用分析显示，（双靶或三靶）相比标准化疗可显著改善患者生存，但目前此类患者一线治疗中的联合治疗获益尚未明确。
基于这一现状，研究人员开展了ANCHOR CRC研究，对西妥昔单抗联合康奈非尼和比美替尼在BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗中应用进行了评估，旨在探索三联策略在BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗中的疗效、安全性和生活质量等。研究分为两个阶段，前28周每周用药一次，28周之后，每2周用药一次。患者入组流程如图1所示。
图1. 流程图（数据截止日期：2020年6月29日）
结果显示，在95例患者中，客观缓解率（ORR）为47.4% (95% CI 37.0-57.9)，所有患者均达到部分缓解。达到了主要终点。中位随访时间为20.1个月，中位无进展生存期（PFS）为5.8个月，中位总生存期（OS）为18.3个月，如图2所示。
图2. PFS分析（A）和OS分析（B）
其中，康奈非尼的中位暴露时间为4.96个月，比美替尼为4.67个月，西妥昔单抗为4.96个月。99%的患者发生不良事件（AE），52%的患者发生严重不良事件（SAE），三例患者因AE导致死亡，包括与治疗无关的肠梗阻及疑似与治疗相关的急性肾衰竭和肺炎，如表1所示。
表1. 安全性分析
ANCHOR CRC研究是目前评估三靶疗法用于BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗的最大型前瞻性研究，该研究达到了主要终点，患者的ORR为47.4%，中位PFS为5.8个月，中位OS为18.3个月，且治疗耐受性良好。目前，评估三靶疗法应用的大型III期试验BREAKWATER研究正在进行中。
小编说：精准治疗时代的到来让晚期肠癌靶向治疗进展迅速，但BRAF V600E突变肠癌的靶向之路并不顺利。不同于其他肿瘤，虽然BRAF V600E靶点精准，但对于BRAF V600E突变肠癌5%的有效率令人失望。阻断BRAF后，EGFR通路负反馈调节让治疗思路产生了从“点”到“面”的变化，联合治疗成为必然之路。SWOG S1406研究显示在西妥昔单抗+化疗基础上联合BRAF抑制剂的VIC方案对比西妥昔单抗+伊立替康在后线治疗具有更佳疗效，中位OS分别是9.6个月 vs 5.9个月。双靶联合伊立替康可以给BRAF V600E突变mCRC带来显著获益。在这个基础上再进一步的研究，发现如果同时阻断更下游的MEK通路可能效果更好，这就是第二类精准治疗模式BRAF抑制剂+MEK抑制剂+EGFR单抗。随后开展的BEACON研究受到业界广泛关注，研究结果表明，三靶和双靶联合组的OS均为9.3个月，相比于对照组的5.9个月具有显著性差异，且对于不同C反应蛋白(CRP)水平、肿瘤状态的亚组人群，该OS获益都是一致的。虽然三靶和双靶联合对总生存的改善均非常突出，但双靶联合方案安全性更优，因此康奈非尼+西妥昔单抗双靶方案被各大指南推荐为二线用药。BRAF抑制剂联合抗EGFR能否推进至一线，ANCHOR CRC研究给了我们一些答案，结果显示ORR为47.4%，中位PFS为5.8个月，中位OS为18.3个月。患者对治疗的耐受性良好，未发现新的安全性信号。就数据而言，目前被指南推荐为一线治疗的标准方案三药化疗+贝伐珠单抗在FIRE-4.5研究中17.1个月的OS也是旗鼓相当。总体来说，ANCHOR研究的联合方案在BRAF V600E突变mCRC患者的一线治疗中有效且安全性可控，对于不适合或拒绝接受标准化疗的BRAF V600E突变mCRC患者而言，可考虑将其作为一线治疗的替代方案。
一项WNT974+康奈非尼+西妥昔单抗治疗BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者的Ⅰb/Ⅱ期研究2
WNT974是一种选择性的口服PORCN抑制剂，在晚期实体瘤患者中表现出作为单一疗法的临床前活性。这项Ib期剂量递增研究评价了WNT974联合康奈非尼和西妥昔单抗治疗携带上游WNT通路突变的BRAF V600E突变mCRC患者的最大耐受剂量。
研究共纳入20例晚期肠癌患者，在第一个队列中，患者接受10 mg WNT974(COMBO10)，在观察到剂量限制性毒性(DLT)后，在后续队列中降低至7.5 mg(COMBO7.5)或5 mg(COMBO5)。主要终点是DLT的发生率和WNT974以及康奈非尼的暴露量，次要终点为抗肿瘤活性和安全性。在3例患者中观察到DLT（表2）,包括3级高钙血症(COMBO7.5，n=1)、2级味觉障碍(COMBO10，n=1)和脂肪酶升高(COMBO10，n=1)。所有DLT均在剂量调整或暂时中断给药后消退。最常见的AE（任何级别）为高钙血症、关节痛、疲乏和贫血（表3）。报告了较高的骨毒性发生率(n=9)，包括肋骨骨折、脊柱压缩性骨折、病理性骨折、足部骨折、髋部骨折和腰椎骨折，15例患者出现了严重不良事件，最常见的是骨折、高钙血症和胸腔积液。
表2. 剂量限制性毒性发生率
表3. 最常见AE的发生率
经证实的ORR和疾病控制率（DCR）分别为10%(95%CI，1.2%-31.7%)和85%(95%CI，62.1%-96.8%)。大多数患者(n=15，75%)的最佳治疗缓解为疾病稳定，2例患者（均接受COMBO5剂量）达到部分缓解（表4）。
表4. 疗效结局
与既往康奈非尼+西妥昔单抗数据相比，对WNT974+康奈非尼+西妥昔单抗的安全性的担忧和缺乏抗肿瘤活性改善的初步证据，最终导致研究中止。
小编说：虽然BRAF抑制剂联合EGFR和/或MEK抑制剂提高了BRAFV600E结直肠癌的临床疗效，但应答率仍然很低，尚未能完全满足临床需求。不难看出，哪怕是最当红的治疗方法目前依然存在种种不足，因此，多样化的治疗模式成为抗肿瘤的主流趋势，但不同的治疗方案联合必然带来更多的不良反应，在药物的选择上显得尤为重要。2021年在ASCO上报道的BREAKWATER（TPS3619）国际多中心Ⅲ期研究是在BRAF V600E突变肠癌一线治疗时同时抑制BRAF及EGFR的基础上，探索双靶联合化疗的可行性。最新的研究结果显示，在接受一线EC(康奈非尼+西妥昔单抗)+mFOLFOX6治疗的患者ORR为68.4%；在EC+FOLFIRI组为66.7 %。由于在稳态康奈非尼的情况下，伊立替康和SN-38的暴露量下降约25%，因此，研究后续将在EC+mFOLFOX6治疗方案中进行。IMPROVEMENT研究则评估维莫非尼+西妥昔单抗+FOLFIRI方案治疗BRAF V600E突变肠癌患者的疗效和安全性，21例患者的疗效分析显示ITT人群中ORR 81.0%。可以看到即使是同一治疗方案，仅仅是BRAF抑制剂的不同，可能导致的治疗结局差异。在BRAF V600E肠癌的靶免联合后线治疗的探索中，康奈非尼+西妥昔单抗和纳武利尤单抗联合治疗方案取得了ORR 50%，PFS 7.4个月，OS 15.1个月的优异表现，而同为靶免联合的达拉非尼+曲美替尼+Spartalizumab的ORR为24.3%，OS数据方面，18%的患者总生存超过一年。进一步说明在多样化的治疗模式中药物选择的重要性。
BRAF V600E突变型晚期实体瘤接受维莫非尼单药或与依维莫司、索拉非尼、克唑替尼联合治疗或与紫杉醇和卡铂联合治疗(VEM-PLUS)研究3
BRAF+MEK抑制剂联合方案被FDA批准用于除结直肠癌以外的BRAF V600E突变实体瘤。然而，除MAPK导致的耐药性外，存在其他几种耐药机制，如CRAF、ARAF、MET、P13K/AKT/mTOR通路的激活以及其他复杂通路。在VEM PLUS研究中，研究者对4项评价维罗非尼单药治疗和维罗非尼联合靶向治疗（索拉非尼、克唑替尼或依维莫司）或卡铂联合紫杉醇治疗BRAF V600突变的晚期实体瘤的安全性和疗效的I期研究进行了汇总分析。
在4项I期临床试验（NCT01524978、NCT01596140、NCT01636622和NCT01531361）中入组了99例BRAF突变实体瘤患者（57例男性和42例女性）。89例患者的缓解可进行评价，2例(2%)患者达到经证实的晚期缓解（CR），17例(19%)患者达到部分缓解（PR），ORR为21%， DCR为45%（表5）。
表5. VEM-PLUS研究中的肿瘤缓解率
99例患者均纳入生存分析（图3)，中位OS为11.5个月，中位PFS为6.27个月。值得注意的是，除V+P+C试验和交叉患者的结局较差外，4项I期研究与患者生存结局之间未观察到统计学显著相关性。V+P+C组的中位OS为6.6个月，具有统计学差异(P=0.011；HR，2.4；95%CI，1.22-4.7)，中位PFS为4.9个月(P=0.229；HR，1.57；95%CI，0.75-3.29)。
图3. VEM-PLUS研究中的生存分析结果
研究者同时汇总了在既往BRAF抑制剂耐药的患者中使用维莫非尼再挑战的疗效（图4），41%的患者曾在联合治疗组接受过基于抗BRAF治疗，而58%为初治患者。两组的中位OS为12.6个月和10.4个月，差异具有统计学意义(P=0.024；HR，1.69；95%CI 1.07-2.68)。两组之间的中位PFS也具有统计学显著性差异，BRAF治疗初治组为7个月，而BRAF治疗难治组为4.7个月(P=0.016；HR，1.80；95%CI 1.11-2.91)。
图4. 基于既往BRAF治疗暴露的生存结局
在所有研究中，90%(n=89)的患者有BRAF V600E突变，11%(n=10)的患者有非BRAF V600E突变。尽管V600E组的中位OS为12.3个月，高于非V600E组的4.8个月，并未观察到统计学差异(P=0.10；HR，0.57；95%CI 0.29–1.13)。V600E组的中位PFS为6.8个月，非V600E组为3.5个月(P=0.52；HR，0.76；95%CI 0.33-1.77)，如图5所示。
图5. 基于BRAF V600E和非V600E突变的生存结局
研究汇总分析显示，与维莫非尼单药治疗相比，维莫非尼联合标准化疗或联合RAF/mTOR靶向药物并不能显著延长OS或PFS。
抗EGFR单抗再挑战延长转移性结直肠癌患者的持续治疗4
在过去十年中，虽然其他治疗已显示改善了化疗难治性mCRC的总生存期，但在后线治疗中使用抗EGFR单抗再挑战代表了一种新的选择，值得在临床试验中进一步研究。在这篇综述中，研究者总结了早期抗EGFR治疗进展的mCRC患者再挑战或再引入的分子原理，并分析了目前使用液体活检作为抗EGFR单抗再挑战治疗选择的证据。
RAS野生型mCRC患者在治疗期间可能发生对抗EGFR单抗治疗产生耐药性的突变。分析循环肿瘤DNA(ctDNA)揭示了EGFR阻断的原发性或获得性耐药机制，如KRAS、NRAS、HER2、MET、ERBB2、EGFR-ECD、BRAF和MAP2K1的改变。根据日常临床实践中常用的技术，在RAS野生型的肿瘤中，这些相同的分子改变可能在治疗开始时以低等位基因频率存在，但EGFR-ECD突变除外（在抗EGFR治疗之前从未检测到）。Montagut等研究结果表明，在193例接受抗EGFR单抗治疗的mCRC患者中，液体活检发现29.5%存在RAS突变，25%存在EGFR-ECD突变，这是获得性耐药的最常见突变类型。在mCRC患者ctDNA的综合分析中，EGFR-ECD突变患者表现出显著的肿瘤异质性，91%具有不同的多种耐药机制。因此，肿瘤可以同时产生多种耐药机制，大部分是亚克隆的；这种耐药改变的异质性需要新的治疗策略来克服抗EGFR耐药。RAS 突变克隆水平可随时间变化，由EGFR阻断引起，并在停用抗EGFR单抗时衰减，允许肿瘤重新获得对抗EGFR药物的敏感性。回顾性分析得出以下假设：在既往抗EGFR单抗治疗后，当患者在增加再挑战时间间隔后， ORR更高。
近年来发表了几项研究，详细描述了RAS wt mCRC患者中抗EGFR单抗再挑战的使用，表明该治疗策略可能具有临床获益（表6）。mCRC患者通常在接受干预性抗EGFR治疗≥3个月后再次接受抗EGFR单抗再挑战，可以联合或不联合化疗。该治疗通常表现出可接受的安全性特征，且无非预期毒性；3/4级不良事件(AE)的发生率通常较低，未报告治疗相关死亡，且不常因毒性而停药。
表6. 抗EGFR药物再挑战/再引入研究汇总
尽管使用液体活检确定RAS突变状态以及可能从抗EGFR治疗再挑战中获益的人群具有可行性，但该技术在国际上仍未广泛使用，因此研究了临床因素识别可能从再挑战中获益的患者的可靠性。根据已发表的文献，抗EGFR单抗再挑战治疗要求的时间间隔通常设定为至少6个月；此外，抗EGFR单抗治疗间隔的持续时间较长的既往缓解者似乎更可能对再挑战中获益。然而，最近一项纳入86例抗EGFR单抗复治患者的多因素分析表明，临床因素如抗EGFR单抗治疗线数、时间间隔的长度、原发肿瘤部位以及从诊断至复治的时间与再挑战缓解率或PFS无关。为了获得更加确证性的结论，更多的抗EGFR单抗再挑战或再引入的临床研究正在进行中（表7）。
表7. 正在进行的抗EGFR药物再激发/再引入试验汇总
研究者通过对本领域已发表和正在进行的研究进行总结，通过筛选给予抗EGFR单抗再挑战治疗的最佳方案可能包括RAS野生型mCRC患者对该治疗的既往反应和基于抗EGFR单抗治疗方案之间适当（≥6个月）的间隔，抗EGFR单抗再挑战的使用不限于特定治疗线。然而，由于这些临床因素不是抗EGFR药物敏感性的可靠替代标志物，因此强烈建议选择适合再挑战的患者进行液体活检。正在进行的临床研究的将为在这种情况下mCRC患者使用基于抗EGFR单抗的连续治疗提供进一步的证据。
TAS-102联合或不联合贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌：系统综述和荟萃分析结果5
曲氟尿苷替吡嘧啶（TAS-102）联合贝伐珠单抗（BEV）在难治性转移性结直肠癌中显示出可改善OS和PFS，且安全性可控。由于缺乏比较TAS-102+BEV与TAS-102的大型随机对照研究数据，研究者通过荟萃分析来评价两种治疗方案的优劣。
该荟萃分析共纳入26项研究：5项RCT、11项非RCT和10项前瞻性观察研究，接受TAS-102单药和TAS-102+BEV联合治疗的患者分别为9383例和289例（图6）。
图6. PRISMA图
结果显示，TAS-102+BEV组的ORR为4%（6项研究；n=289），DCR为64%（6项研究；n=289）；TAS-102组为ORR为2%（9项研究；n=2784），DCR为43%（10项研究；n=2809）。TAS-102+BEV组（5项研究；n = 244）和TAS-102组（6项研究；n = 1781）的中位PFS分别为4.2个月和2.6个月；12个月PFS率分别为9%(95%CI，6%-14%)和3%(95%CI，2%-4%)（图7a）。TAS-102+ BEV组（5项研究；n = 244）和TAS-102组（6项研究；n = 1814）的中位OS分别为9.8个月和8.1个月；12个月OS分别为38%(95%CI，32%-45%)和32%(95%CI，30%-34%)（图7b）。
图7. TAS-102+BEV和TAS-102单药治疗的(a)PFS和(b)OS
该荟萃分析同时报告了所有研究中最常见的安全性数据（表8），TAS-102+BEV组≥3级AE的发生率分别为中性粒细胞减少43%（6项研究；n=294），发热性中性粒细胞减少7%（4项研究；n=217），无力/疲乏4%（6项研究；n=294），腹泻6%（5项研究；n=249）。TAS-102组≥3级AE的发生率分别为中性粒细胞减少29%（12项研究；n=7139），发热性中性粒细胞减少3%（6项研究；n=4963），无力/疲乏4%（11项研究；n=7094），腹泻2%（12项研究；n=7144）。
表8. 两组最常见的≥3级AE发生率
总之，本荟萃分析结果表明，在难治性mCRC患者中，TAS-102+BEV的获益大于TAS-102单药治疗，且DCR更高、PFS和OS更长，安全性特征相似。然而，联合治疗也与3级中性粒细胞减少的发生率较高相关，但该结果的临床意义尚不确定，因为两种治疗方案因AE导致的停药率均较低。鉴于缺乏在该人群中比较TAS-102+BEV与TAS-102单药治疗的大型RCT的数据，这些结果可能有助于指导治疗决策。
小编说：2023年ASCO GI报告了III期随机SUNLIGHT研究：TAS-102联合贝伐珠单抗三线治疗难治性转移性结直肠癌的最新研究结果。这项研究在主要终点方面具有统计学意义和临床意义的优势，接受TAS-102+BEV联合治疗的患者PFS为5.6个月，总生存期从7.5个月增加到10.8个月（改善3.3个月）。研究者认为这将成为转移性结直肠癌患者的新标准三线治疗。但是，肠癌三线治疗空前丰富，仅CSCO结直肠癌诊疗指南Ⅰ级推荐的药物就包括抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物瑞戈非尼和呋喹替尼，以及口服化疗药TAS-102，RAS/BRAF野生型肠癌既往未经西妥昔单抗治疗者西妥昔单抗±伊立替康也是Ⅰ级推荐，而TAS-102+BEV仅为III级推荐，很难由此得到一个比较肯定的结论，因此在临床选择三线用药时，值得关注的是药物的耐受性和患者的亚临床特征。比如，如果计划要给RAS/BRAF野生型肠癌患者使用西妥昔单抗再挑战时可以引入液体活检检测RAS状态。根据CRICKET和CAVE研究长期随访的汇总分析显示（46例RAS WT患者），中位PFS 3.9个月（95% CI 3.0个月-4.9个月），中位OS 16.9个月（95% CI 11.7个月-22.1个月）。由此可以看出，三线西妥昔单抗再挑战联合伊立替康或Avelumab治疗液体活检RAS WT mCRC患者可能是一种有效的治疗方法，特别是联合Avelumab时2年OS率可达到约20%。总体来说，肠癌三线应该更倾向于目前证据级别最高的并结合药物安全性进行选择。
帕博利珠单抗一线治疗错配修复缺陷型转移性结直肠癌的生存期与转移部位的相关性6
KEYNOTE-177研究的结果证实帕博利珠单抗一线治疗错配修复缺陷（dMMR）的mCRC患者，可较标准化疗显著改善中位无进展生存期，成为帕博利珠单抗于2020年6月在美国获批该适应症的重要依据。然而，本研究中帕博利珠单抗的总缓解率约为44%，因此，对PD-1抑制剂应答的预测性生物标志物的需求仍未得到满足。
这项多中心回顾性队列研究纳入了2015年4月1日至2022年1月1日期间在梅奥诊所3个癌症中心共41例dMMR或MSI-H转移性结直肠癌患者接受帕博利珠单抗一线治疗，中位年龄为81(76-86)岁，包括29例女性(71%)和12例男性(29%)。8例患者(22%)的PS评分为2或更高。结果显示，中位PFS为21个月（图8A），中位OS为36个月。ORR为49%，完全缓解13例(32%)，部分缓解7例(17%)，疾病稳定3例(7%)。13例获得完全缓解的患者中有5例(39%)保持无病生存达3年或以上。在3例(21%)肝转移患者和17例(63%)非肝转移性的患者中观察到完全缓解和部分缓解（图8B）。
图8. 帕博利珠单抗一线治疗dMMR转移性结直肠癌患者的生存结局
在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，肝转移患者的中位PFS为6个月，而非肝转移患者为34个月（图9A）。此外，肝转移患者12个月时的疾病控制率为20%(3/14)，而非肝转移患者为59%(16/27)(P = 0.04)（图3A）。肝转移与非肝转移与肿瘤缓解相关：1例肝转移患者完全缓解(7.7%)，2例部分缓解(28.6%)，7例疾病进展(46.7%)（图9B），肝转移与较差PFS的相关（HR，3.37；95%CI，1.22-9.33; P = 0.02).
图9. 帕博利珠单抗一线治疗dMMR转移性结直肠癌肝转移患者的生存结局
研究者由此得出结论，在常规临床实践中接受一线帕博利珠单抗治疗的MSI-H/dMMR mCRC老年患者的生存期出现具有临床意义的延长。此外，在该患者人群中，肝转移相较非肝转移与较差的生存期相关，这表明转移部位对患者生存结局有影响。
本期关键信息总结：
1. 研究达到主要终点，三靶联合治疗一线治疗的有效性，且安全性特征可管理，进一步的Ⅲ期BREAKWATER研究正在进行中
2. 与既往康奈非尼+西妥昔单抗数据相比，联合WNT974安全性的担忧和缺乏抗肿瘤活性改善的初步证据，最终导致研究中止，Ⅱ期研究未启动
3. 该研究对4项评价维莫非尼单药和维莫非尼联合靶向治疗或化疗治疗BRAF V600突变型晚期实体瘤的1期研究进行了汇总分析，结果表明维莫非尼单药治疗相比，维莫非尼联合化疗或联合RAF/mTOR靶向药物并不能显著延长OS或PFS
4. 该综述总结了一线抗EGFR单抗治疗进展后再挑战/再引入的分子机制，并分析了目前使用液体活检指导再挑战策略的证据
5. 纳入26项研究，接受联合治疗的患者较少，但该分析一致表明在难治性mCRC中，TAS-102+ BEV提供的获益优于TAS-102单药，且除更常见的3级中性粒细胞减少外，安全性相似
6. 该队列研究发现一线接受帕博利珠单抗治疗的dMMR型老年患者的生存期具有临床意义的延长，此外在该患者人群中，肝转移相较非肝转移与较差的生存期相关，表明转移部位对生存结局有影响
[1] Van Cutsem E, et el. ANCHOR CRC: Results From a Single-Arm,Phase II Study of Encorafenib Plus Binimetinib and Cetuximab in Previously Untreated BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2023 Feb 10:JCO2201693.
[2] Josep Tabernero et al. A Phase Ib/II Study of WNT974 + Encorafenib + Cetuximab in Patients With BRAF V600E Mutant KRAS Wild Type Metastatic Colorectal Cancer.Oncologist. 2023 Feb 22:oyad007.
[3] Blessie Elizabeth Nelson, et al. BRAF v600E-mutant cancers treated with vemurafenib alone or in combination with everolimus, sorafenib, or crizotinib or with paclitaxel and carboplatin (VEM-PLUS) study. NPJ Precis Oncol. 2023 Feb 18;7(1):19.
[4] Hiroyuki Matsubara, et al. Rechallenge with anti-EGFR therapy to extend the continuum of care in patients with metastatic colorectal cancer. Front Oncol. 2023 Feb 2;12:946850.
[5] Takayuki Yoshino, et al. Trifluridine/tipiracil with or without bevacizumab in metastatic colorectal cancer: results of a systematic review and meta-analysis. Ther Adv Med Oncol. 2023 Jan 21;15:17588359221146137.
[6] Bahar Saberzadeh-Ardestani, et al. Association Between Survival and Metastatic Site in Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer Treated With First-line Pembrolizumab. JAMA Netw Open. 2023 Feb 1;6(2):e230400.
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