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【中国之声】陆军军医大学新桥医院张曦教授评述：高危MDS和继发性AML患者的HSCT预处理方案的未来研究方向

2023年03月20日

编译：肿瘤资讯
审校：陆军军医大学新桥医院张曦教授

来源：肿瘤资讯

近日，The Lancet Haematology期刊在线发表了南方医科大学南方医院血液科刘启发教授牵头的一项多中心研究成果，该研究探索了两种预处理方案对接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的MDS或继发性AML患者复发的影响（相关阅读>>【中国之声】刘启发教授团队：G-CSF联合地西他滨和白消安-环磷酰胺的预处理方案，可以减少接受allo-HSCT的MDS/sAML患者的复发）。陆军军医大学新桥医院张曦教受The Lancet haematology杂志主编Stephen M Ansell教授邀请，围绕该研究同期发表述评，并就HSCT预处理方案的未来研究方向进行了展望。

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组以突变血细胞克隆性扩增为特征的血液系统疾病，可进展为继发性急性髓系白血病（AML）。在一项预后研究中，高危MDS患者的中位总生存期（OS）为1.7年（95% CI，1.0~3.4）,极高危患者的中位OS为1.0年（95% CI，0.5~1.8）。高危MDS和继发性AML的唯一潜在治愈疗法为allo-HSCT，移植后高危MDS患者的5年OS率为39%，极高危MDS患者的5年OS为23%。

复发是allo-HSCT治疗失败的最常见原因。影响复发的因素包括基于国际预后评分系统（IPSS）的风险分层、基因组图谱、预处理方案、干细胞来源和HSCT最佳时机等。其中，预处理方案的选择是主要的治疗选择，以最大限度地减少残留白血病负担，从而减少疾病复发风险。几项回顾性研究表明不同预处理强度的OS率相似，目前尚未确定理想的预处理方案，因此这是亟待解决的问题。

预处理方案与allo-HSCT的疗效直接相关。在The Lancet Haematology杂志上，Li Xuan等人报告了其开展的多中心、开放标签、Ⅲ期随机对照试验的结果，该试验评估了采用两种不同预处理方案的患者在HSCT后的复发情况。该研究共纳入202例MDS和继发性AML患者，并被随机分配接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、地西他滨和白消安-环磷酰胺（n=101）或白消安-环磷酰胺（n=101）作为预处理方案。中位随访时间为32.4个月（IQR为10.0~43.0）。G-CSF、地西他滨和白消安-环磷酰胺组的2年累积复发率为10.9%（95% CI，5.8~17.9），白消安-环磷酰胺组为24.8%（95% CI，16.8~33.5）[风险比为0.39（95% CI 0.19~0.79）；P=0.011]。G-CSF、地西他滨和白消安-环磷酰胺组复发的减少可转化为2年OS和无病生存期的改善。两组中观察到的方案相关毒性、3级或更严重的不良事件、感染、急性移植物抗宿主病和胃肠道毒性的发生率相似。

CSF、地西他滨和白消安-环磷酰胺预处理方案取得了良好的结果。这一结果可能有以下原因：G-CSF可以动员和促进髓系白血病细胞进入细胞周期，从而增加原始细胞在预处理过程中被杀死的敏感性。地西他滨诱导表观遗传学沉默的肿瘤抑制基因的重新表达，并已被证明在体外抑制白血病细胞增殖。这些发现表明，G-CSF和地西他滨的联合用药，可以协同促进原始细胞的消除，可能在临床上优于白消安-环磷酰胺单独治疗。既往随机研究也证实，在allo-HSCT治疗后，G-CSF联合地西他滨维持治疗可减少高危AML患者的复发。此外，地西他滨可以调节供体干细胞，以促进细胞毒性CD8+ T细胞的活化、效应功能和细胞溶解能力，从而改善移植物抗白血病效应。Xuan等人利用基础实验进一步验证了该预处理方案的最佳时间和浓度的最佳组合，并观察到移植后6、9和12个月CD3+ CD8+ T细胞的存在增加，从而使这种组合的疗效得到改善。值得注意的是，因为该预处理方案从第-14天到第-10天使用地西他滨，供体T细胞的移植物抗白血病效应是否与早期使用地西他滨有关需要进一步研究。

鉴于患者样本量较小，本研究中G-CSF、地西他滨和白消安-环磷酰胺预处理的结果，特别是那些提示治疗可以克服RUNX1和TP53突变的不良预后结果，需要在大样本研究中进行验证。

此外，还需要进一步的研究来证明在allo-HSCT后选择最佳的维持治疗是否可以减少伴预后不良的突变的患者的复发风险，因为这些患者未从这种预处理方案中获益。需要对临床-分子预后模型（IPSS-Molecular）风险分层进行额外的研究，以确定受益于该预处理方案的患者人群是否可以进一步细化。

此外，该研究中的非复发死亡率并不令人满意（约20%），这可能会进一步影响患者的长期OS，因此需要探讨如何降低这类患者的非复发死亡率。例如，是否可以考虑降低预处理强度并联合G-CSF和地西他滨？虽然降低预处理强度可以降低预处理毒性和降低非复发死亡率，但降低预处理强度显示出消除残留恶性细胞的能力有限，复发率高。

G-CSF和地西他滨的联合可能会利用低预处理强度的优点，并弥补其缺点，使患MDS和继发性AML的老年患者获益，从而拓宽可能有资格接受治疗的患者的年龄要求，但这个猜想也需要进一步研究。

优化接受allo-HSCT患者的预处理方案是一个渐进的过程。目前已开展相关Ⅲ期临床试验以评估pevonedistat、维奈克拉、magrolimab、sabatolimab联合氮胞苷的疗效，以及基于生物标志物的MDS治疗的疗效，包括IDH抑制剂和维甲酸受体α激动剂联合阿扎胞苷等。另外，新药与现有预处理方案的新组合可能显著提高allo-HSCT的疗效，因此也值得在临床研究中进行探讨。

作者介绍

张曦

主任医师、教授，博士（后）导师；长江学者特聘教授

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任
中国人民解放军血液病中心主任
中国血液病专科联盟副理事长
中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞应用学组副组长
中国医师协会血液科医师分会常务委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
第五、六届重庆市医学会血液病专委会主任委员
主持国家、省部级课题 42 项；SCI论文 96 篇，最高IF 50.15；主编/副主编 5 部；第一完成人获国家科技进步二等奖 1 项，中华医学科技一等奖和重庆市科技进步一等奖、二等奖各 1 项；执笔行业指南 6 项，参编 29 项；获国家发明专利 32 项
获中国肿瘤青年科学家奖、陆军优秀科技人员标兵、重庆市首席专家工作室和重庆市创新群体领衔专家、重庆市首席医学专家、重庆市科技创新领军人才、天府学者特聘专家、全军拔尖人才、首批陆军科技英才；The Lancet ，JHO， Leukemia ， Lancet Hematology ， Science Bulletin、CMJ等杂志编委和审稿专家

参考文献

Xi Zhang. Conditioning regimens for HSCT for patients with high-risk myelodysplastic syndrome and secondary acute myeloid leukaemia.Lancet Haematol . 2023 Jan 23;S2352-3026(22)00404-5. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00404-5.

责任编辑：luna
排版编辑：luna