乳腺癌是全球范围内最常见的癌症[1]。在乳腺癌患者中，接近80%的患者是HR+/HER2-[2]，但与诊断后5年复发率降低的其他类型的乳腺癌患者不同，HR+/HER2-乳腺癌患者的复发率在诊断后的5~20年以内是相对稳定的，部分患者甚至在诊断30年后才会复发[3,4]。然而，对于一些高危的HR+/HER2-乳腺癌患者而言，5年的死亡风险超过30%[5]，其中晚期复发的患者，10年死亡风险接近50%[6]。近日，Journal of clinical oncology杂志的一项前瞻性研究表明：ctDNA可以有效预测高危激素受体阳性和人表皮生长因子受体2阴性的BC患者的晚期复发情况[7]。
ctDNA可有效预测HR+/HER2-乳腺癌复发，中位前置时间提前1年
背景
众所周知，大约只有6%的乳腺癌患者在初次诊断时为晚期，大部分新诊断的乳腺癌患者是早期，并接受了根治性局部和系统治疗[8]。这部分早期的患者，复发的原因主要是由于临床上未检测出来的微小残留病灶（MRD），而围手术后使用常规的临床检测手段并不能可靠的评估患者的复发风险[9-15]。在一项49名患者的队列研究发现，ctDNA（16/18）可与2年内复发相关[10]，而在I-SPY-2研究中，同样显示出新辅助治疗后检测出ctDNA与高复发风险密切相关[11]。因此，对于高复发风险的HR+乳腺癌患者是否需要接受长达10年甚至更久的辅助内分泌治疗，通过MRD检测可能帮助这部分患者确认是否继续、改变或停止辅助治疗，以使无病状态的持续时间最大化，同时使已经达到最佳获益的患者治疗毒性最小化。基于此，开展了一项高危早期HR+乳腺癌患者辅助治疗中ctDNA动力学和临床结局的前瞻性研究[7]。
方法
研究纳入了103例5年前诊断为高危、II-III期、激素受体阳性且无复发临床证据的乳腺癌患者。通过原发性肿瘤组织进行全外显子测序（WES）、个性化、肿瘤知情ctDNA检测来识别追踪体细胞突变，以检测微小残留病灶（MRD）。研究人员在知情同意时和每6-12个月进行常规访视时采集血浆，并评估患者临床复发情况。
图1.(A）RaDaR分析过程；（B）CHiRP研究流程图
在纳入的103例患者中，85例患者有足够的肿瘤组织进行测序，83例患者的原发性肿瘤组织成功接受了WES检测和纳入分析队列。所有患者的中位年龄是53岁，大多数患者（57，67.8%）患者分期为III期，同时大多数（75，90.4%）患者接受了化疗。75例接受化疗的患者中，22.7%接受了新辅助治疗，77.3%患者接受辅助化疗。32例患者（38.6%）接受了保乳手术和放疗，51例患者接受了乳房切除的同时，有90%接受了放疗。所有患者均接受了辅助内分泌治疗，38例（45.8%）患者在最后一次随访过程中仍继续接受辅助内分泌治疗，93.3%的患者接受辅助内分泌治疗超过5年。自诊断开始的中位随访时间为10.4年，至第一次样本采集后的中位随访时间为2年。
表1. 患者基线特征
结果
结果显示，在83例患者中，8例患者(10%)在任何时间点MRD检测呈阳性，其中4例(5%)在进入研究时MRD检测呈阳性。ctDNA检测率为0.0023%-0.8019%（中位数0.0425%）。6例(7.2%)发生远处转移复发（转移部位包括骨、肝、肺、胃壁），1例(1.2%)局部区域复发（表2）。6例远处转移复发患者均为MRD阳性，ctDNA前置时间长达38.5个月（中位12.4个月）。1例患者仅有2天的导入期；该患者在之前的567天内未采集血液。尽管根据CTS5风险评分，该队列83例患者中的37例(44.6%)具有高复发风险，但根据CTS5评分，8例MRD阳性患者中的6例(75%)被认为是高风险。MRD阳性患者的RFS比MRD阴性患者的RFS更差（图2）。
表2. 复发病例的临床和循环肿瘤DNA特征
图2.（A）ctDNA阳性和阴性患者的RFS；（B）两组患者的具体分析数据
总体而言，ctDNA检测识别任何临床复发的灵敏度为85.7%，阴性预测值(NPV)为98.7%（图2B）。对于发生远处转移复发，灵敏度为100%，NPV为100%。对于所有复发和远处转移，特异性为97.4%，阳性预测值为75%。8例MRD阳性患者中的2例(25%)在末次随访时无临床复发。两例患者在诊断时均为IIIC期疾病；自初次诊断后，两例患者均未进行再分期扫描。
讨论
据目前所知，这是首个将血浆DNA分析用于辅助HR阳性乳腺癌治疗的MRD检测数据。研究结果显示，10%的患者在诊断后5年为MRD阳性，尽管在首次血浆样本采集时患者并未显示出无转移复发的临床证据，但ctDNA分析确定了所有可能远处复发患者的MRD，并且ctDNA分析未发现MRD的患者未发生局部复发，与既往报道一致。
另外，尽管随访时间相对较短，仅为24个月，但从阳性试验结果到临床复发的中位前置时间为12.4个月。如果在扫描阴性、MRD阳性的患者中得到证实，该时间范围可允许在临床试验中检测治疗MRD的干预措施是否改善患者结局。正在进行几项临床试验，以研究MRD检测后潜在干预措施的疗效。例如，在正在进行的TRAK-ER（NCT04985266）、DARE（NCT04567420）和LEADER（NCT03285412）试验，在辅助治疗中ctDNA阳性的高危HR1/HER2早期BC患者在干预组接受ET和CDK 4/6抑制剂治疗，而对照组仅接受ET治疗。
总之，MRD检测与乳腺癌诊断后超过5年的远处转移复发密切相关，具有有利的检测特征，包括灵敏度、特异性和至临床复发的中位前置时间约为1年。这些数据表明，在明显的晚期乳腺癌复发之前，可能存在通过ctDNA可检测到MRD的时期。这将为未来液体活检个性化治疗和预防或延缓早期乳腺癌晚期复发的研究提供信息。
[1] American Institute for Cancer Research: Worldwide cancer data.
https://www.wcrf.org/dietandcancer/worldwide-cancer-data/
[2] Parise CA, Bauer KR, Brown MM, et al: Breast cancer subtypes as defined by the estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), and the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) among women with invasive breast cancer in California, 1999-2004. Breast J 15:593-602, 2009
[3] Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al: 20-year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N Engl J Med 377:1836-1846, 2017
[4] Pedersen RN, Esen BO, Mellemkjær L, et al: The incidence of breas ¨ t cancer recurrence 10-32 years after primary diagnosis. J Natl Cancer Inst 114:391-399, 2021
[5] Leone JP, Vallejo CT, Hassett MJ, et al: Factors associated with late risks of breast cancer-specific mortality in the SEER registry. Breast Cancer Res Treat 189:203-212, 2021
[6] Pedersen RN, Mellemkjær L, Ejlertsen B, et al: Mortality after late breast cancer recurrence in Denmark. J Clin Oncol 40:1450-1463, 2022
[7] Lipsyc-Sharf M, de Bruin EC, Santos K, et al. Circulating Tumor DNA and Late Recurrence in High-Risk Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol. 2022 Jun 4:JCO2200908. doi: 10.1200/JCO.22.00908. Epub ahead of print.
[8] American Cancer Society: Breast Cancer Facts and Figures 2019-2020.
[9] Parsons HA, Rhoades J, Reed SC, et al: Sensitive detection of minimal residual disease in patients treated for early-stage breast cancer. Clin Cancer Res 26:2556-2564, 2020
[10] Coombes RC, Page K, Salari R, et al: Personalized detection of circulating tumor DNA antedates breast cancer metastatic recurrence. Clin Cancer Res 25:4255-4263, 2019
[11] Magbanua MJM, Swigart LB, Wu HT, et al: Circulating tumor DNA in neoadjuvant-treated breast cancer reflects response and survival. Ann Oncol 32:229-239, 2021
[12] Garcia-Murillas I, Chopra N, Comino-Mendez I, et al: Assessment of molecular relapse detection in early-stage breast cancer. JAMA Oncol 5:1473-1478, 2019
[13] Garcia-Murillas I, Schiavon G, Weigelt B, et al: Mutation tracking in circulating tumor DNA predicts relapse in early breast cancer. Sci Transl Med 7:302ra133, 2015
[14] McDonald BR, Contente-Cuomo T, Sammut SJ, et al: Personalized circulating tumor DNA analysis to detect residual disease after neoadjuvant therapy in breast cancer. Sci Transl Med 11:eaax7392, 2019
[15] Olsson E, Winter C, George A, et al: Serial monitoring of circulating tumor DNA in patients with primary breast cancer for detection of occult metastatic disease. EMBO Mol Med 7:1034-1047, 2015.
声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考CN-110321，有效期至2024/2/28
排版编辑：肿瘤资讯-T Z
苏公网安备32059002004080号
