靶向治疗彻底改变了驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，使越来越多NSCLC患者的生存期得以延长。其中，对于间质-上皮细胞转化因子（MET）异常的NSCLC患者，随着多种MET抑制剂的问世，该类患者的治疗也迎来新的转机。默克肺腑之言特邀辽宁省肿瘤医院马锐教授系统梳理了MET通路异常的治疗格局。
专家介绍
中国临床肿瘤学会理事会理事
中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员
中国医药教育协会肺部肿瘤、肿瘤免疫专委会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
辽宁省抗癌协会理事会理事
辽宁省生命科学学会常务理事
辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员
辽宁省药学会抗肿瘤药物专业委员会副主任委员
沈阳市医学会肺部肿瘤学分会副主任委员
沈阳市领军人才
一、MET异常类型
在NSCLC领域，MET异常的机制主要包括MET14号外显子（METex14）跳跃突变、MET扩增和蛋白过表达1。
METex14编码的MET受体近膜结构域是防止MET过度信号传递的关键调节区，METex14跳跃突变能够导致MET介导的信号通路异常激活，从而引起细胞增殖和肿瘤生长。METex14跳跃突变在晚期NSCLC中的发生率约为0.9%~4%，患者的中位年龄为70岁，且超过半数患者存在吸烟史2,3。目前，METex14跳跃突变的检测方法包括DNA二代测序（NGS）、Sanger测序、逆转录聚合酶链式反应（PCR检测）和RNA-NGS4。RNA测序检测比DNA测序检测具有更高的灵敏度，DNA测序检测不到的MET突变，用RNA检测可能更容易发现。
MET扩增可以通过多倍体和局部扩增两种方式来实现。MET扩增包括原发性MET扩增和继发性MET扩增，原发性MET基因扩增在NSCLC患者中的发生率为1%～5%，继发性MET基因扩增在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药患者中的发生率为5%～50%，在间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）耐药患者中的发生率约为13%3。目前，MET扩增的检测方法有很多，包括荧光原位杂交（FISH），PCR检测，NGS和免疫组织化学（IHC）2，由于不同MET扩增检测方法各具优缺点，因此应综合考虑多重因素，选择MET基因扩增检测“最优解”。
MET过表达可能由基因突变、MET扩增、转录后的修饰等各种因素导致，在总体NSCLC患者中的发生率为25%-75%，并且MET过表达也是EGFR-TKI耐药的重要机制之一5。 MET过表达NSCLC可通过IHC检测，目前判读标准有两种：其一，H-评分，H-评分范围从0到300，H-评分大于200则为阳性；其二，将肿瘤细胞分为MET高表达和低表达两类，2+或3+被定义为高表达2。
Fig1：MET多倍体与MET扩增
二、MET通路异常治疗药物进展
针对MET通路异常的治疗药物主要包括靶向MET基因的小分子TKI（MET-TKI）和大分子药物，其中小分子TKI有多激酶MET抑制剂和高选择性MET抑制剂，大分子药物有单抗和双抗。另外，靶向MET基因的抗体偶联药物（ADC药物）也已进入临床研发阶段。
根据药物与MET蛋白的结合位点和结合方式不同，MET-TKI可分为三类：I型MET抑制剂主要是ATP的竞争性抑制剂，与激酶活性形式（DFG-in）结合，又根据是否与溶剂前沿残基G1163位点结合，进一步细分为Ia型和Ib型，克唑替尼属于Ia型，而特泊替尼、卡马替尼和赛沃替尼属于Ib型；II型MET抑制剂也是ATP的竞争性抑制剂，与激酶非活性构象（DFG-out）结合，代表药物有卡博替尼、Merestinib和Glesatinib；Tivantinib属于III型MET抑制剂，是一种非ATP竞争性的变构抑制剂6。
对于METex14跳跃突变，MET-TKI在该领域展开诸多探索，并取得了较好的疗效。GEOME-TRY mono-1、VISION和GLORY研究表明，患者的ORR为40.5%~68.3%，mDoR为5.1~46.4个月，mPFS为5.5~12.6个月，mOS为10.9~25.5个月，具体将取决于药物和治疗线数2。其中，全球首款获批适应症的特泊替尼是一种口服的高选择性Ib型MET-TKI，可以穿透血脑屏障。在临床前模型中，脑脊液浓度可达到血浆浓度的25%7，并具有中枢神经系统疗效。
特泊替尼已经在多个国家和地区获批用于治疗METex14跳跃突变晚期NSCLC。2022 WCLC大会报道了特泊替尼VISION研究确证性队列C组（n=161）的分析结果，结果显示组织活检阳性的患者ORR为62.3%， mPFS为15.9个月，mOS为22.7个月。除此之外，脑转移患者（n=43）的颅内DCR为88.4%，mPFS为20.9个月，仅有靶病灶患者（n=15）的颅内mDOR未达到，颅内ORR为66.7%。研究结果证实特泊替尼治疗METex14跳跃突变NSCLC患者的疗效稳定且持久，并具有良好的颅内活性8，数据支持METex14跳跃突变晚期NSCLC患者在一线、二线或后线治疗中使用特泊替尼9。另外，由于METex14跳跃突变NSCLC患者比其他驱动基因阳性的NSCLC患者年龄偏大，因此，在这一人群中优先考虑有效和可耐受的治疗方法是有必要的。一项对晚期METex14跳跃突变NSCLC的多中心回顾分析表明，与没有接受任何MET-TKI治疗的患者相比，接受MET-TKI治疗与显著提高存活率相关（HR=0.11；95%CI：0.01-0.92；P=0.04）10。
除了MET-TKI，多种新型药物也在METex14 跳跃突变NSCLC中表现出良好的初步活性。其中，Amivantamab是一种抗EGFR和抗MET的双特异性单抗，具有免疫细胞活性。CHRYSALIS I期试验的MET-2队列探索了Amivantamab作为单一疗法用于METex14跳跃突变NSCLC患者的治疗，2022年ASCO大会上披露的初步结果显示，总人群的ORR为33%，在初治/未经MET抑制剂治疗患者中ORR为50%，疗效和目前已经获批的MET-TKI相当11。然而，目前Amivantamab的最佳治疗顺序仍不清楚，MET-TKI与Amivantamab的联合应用是否可行仍在探索中。
Fig2：MET-TKI在MET外显子14跳跃突变NSCLC中的疗效
MET-TKI在MET扩增NSCLC中同样也发挥着重要作用。对于无共同驱动基因的原发MET扩增患者，PROFILE-1001、METROS和AcSé等研究均评估了MET-TKI在MET扩增NSCLC中的作用，结果显示MET-TKI治疗疗效与MET扩增水平相关。除此之外，大分子药物治疗MET扩增NSCLC患者的REGN5093和Sym015-01试验也正在研究中2。对于继发驱动基因MET扩增肺癌患者，MET扩增是目前已经明确的EGFR-TKIs治疗获得性耐药的重要机制之一，继发MET基因扩增在EGFR信号通路被EGFR-TKI抑制时，作为旁路信号途径绕过EGFR激活下游通路导致耐药。INSIGHT2、SAVANNAH等临床研究数据表明，EGFR-TKI联合MET抑制剂可能是继发MET基因扩增导致的EGFR-TKI耐药患者的潜在治疗策略3。然而，在进展性疾病中，联合治疗可能会增加毒性和停止治疗的风险。最近有临床前数据显示，EGFR突变合并MET扩增的NSCLC仅发展为MET驱动基因依赖，这表明对EGFR-TKI具有原发耐药的肿瘤亚群可以用MET-TKI单一治疗而非EGFR/MET抑制剂联合治疗2。除EGFR-TKI外，MET基因扩增也是ALK-TKI耐药机制之一，ALK-TKI耐药后发生MET基因扩增的患者应用MET抑制剂治疗也取得了一定的疗效，值得进一步探索和研究12。总之，MET基因扩增是NSCLC的原发驱动基因变异，也是EGFR-TKI和ALK-TKI耐药的重要机制之一，可作为晚期患者耐药后联合靶向治疗的潜在分子标志物，临床上应给予高度重视。
Fig3：MET扩增是多种驱动基因阳性获得性耐药的重要机制
MET过表达可与其他驱动基因共存，也可独立存在，研究数据显示，MET ADC药物Teliso-v在EGFR野生型、MET过表达的晚期经治NSCLC患者中展示出有临床意义的肿瘤应答。基于该Ⅱ期研究，Teliso-v获得了FDA突破性疗法认证，相应的Ⅲ期临床研究正在进行中，提示MET过表达可作为晚期NSCLC靶向治疗的生物标志物，同时对于EGFR突变合并MET蛋白过表达的初治晚期NSCLC患者的Ⅲ期SANOVO研究正在进行中。另有研究对MET过表达与METex14跳跃突变或MET基因扩增的相关性做了探索，结果显示，MET蛋白表达水平与METex14跳跃突变相关性较低。在TATTON研究中，EGFR-TKI耐药后发生MET蛋白过表达（≥50%肿瘤细胞3+）的患者中有80%同时检测到MET基因扩增（MET GCN≥5或MET/CEP7≥2）。另一项纳入181例未经靶向治疗的肺腺癌患者的研究，显示MET蛋白过表达（IHC H-评分≥200）患者中仅1%存在MET基因扩增。因此，MET蛋白过表达可能由多种原因造成，与MET基因扩增的相关性需要更多研究来进一步探索。现阶段检测抗体和阳性阈值数据较少，尚需进一步临床研究积累经验3。
三、MET-TKI的耐药机制及应对策略
MET抑制剂的耐药机制研究主要集中在MET-TKI药物，可分为原发性耐药和继发性耐药。耐药的分子机制分为三类：（1）one target，当靶蛋白内发生基因组变化时，阻碍靶向药物结合；（2）off target，当靶点被抑制时，肿瘤生长由替代途径的致癌激活驱动；（3）组织学转化和细胞凋亡缺陷2。
一项体外实验通过观察耐药出现及各个药物浓度之间的关系，发现最不容易产生耐药的TKI可能是特泊替尼、卡马替尼、赛沃替尼、克唑替尼和Merestinib6。另外，各个TKI出现的继发性耐药也不同，MET基因中D1228和Y1230突变可能导致I型MET-TKI耐药，L1195和F1200突变可能导致II型MET-TKI耐药，但II型MET-TKI可以在G1163R、D1228和Y1230突变存在的情况下与MET激酶结构域结合，并抑制MET磷酸化，I型MET-TKI也可以作用于II型MET-TKI的耐药突变。
Fig4：MET-TKI在MET14外显子跳跃突变NSCLC的耐药机制
克服耐药性的新策略之一是用双抗靶向MET的胞外区域。CHRYSALIS研究中评估了Amivantamab在METex14阳性NSCLC患者中的疗效和安全性，在14 名可评估疗效的患者中ORR为64% ，其中7名应答者中有4名之前接受过MET -TKI治疗2。靶外耐药机制主要是通过驱动基因激活不依赖于MET的其他驱动基因，以及关键下游信号通路的突变，临床前研究表明，MET或EGFR/ERBB2的双重抑制与MEK抑制剂一起可以有效地克服KRAS突变介导的耐药性2。除此之外，最新的研究表明，PI3K信号通路改变可能是MET-TKI原发性耐药的原因，在临床前模型中，抑制PI3K信号通路可以恢复对MET-TKI的敏感性，为克服MET-TKI耐药提供了新的治疗思路13。
四、总结与展望
在早期可手术切除的NSCLC患者中，高MET GCN与较短的OS相关，因此开展MET抑制剂在早期NSCLC患者中的临床研究极为必要。一项包括159名II~III期NSCLC患者的队列研究发现，与野生型肿瘤相比，靶向基因突变与较短的DFS显著相关14，因此，靶向治疗，包括MET-TKI在内的新辅助治疗在早期NSCLC治疗中的作用将逐步扩大，其中在GEOMETRY-N研究中，MET-TKI已用于探索METex14跳跃突变和/或高水平MET扩增 NSCLC的新辅助和辅助治疗2。
另外有研究表明，PD-L1阳性（PD-L1>1%）在METex14变异组（84%）比野生型组（59%）更常见，尤其是PD-L1高表达（≥50%），METex14肿瘤突变负荷中位数显著低于野生型肿瘤15。关于免疫检查点抑制剂（ICI）在MET通路异常NSCLC中的疗效，目前研究数据有限，化疗-ICI联合治疗以及ICI序贯MET-TKI的治疗策略仍需进一步探索2。
随着国内药物研发能力的提高，针对MET异常NSCLC的研发药物逐渐增多，MET-TKI的应用更加广泛。在注重药物疗效的同时，药物安全性、患者的生存质量，及经济负担同样不可忽视，特泊替尼在不同检测方法（TBx/LBx）、不同治疗线数（初治/经治）、不同年龄段、基线存在脑转移、亚洲患者人群中均展现出显著且持久的疗效和良好的耐受性，并且在接受特泊替尼治疗期间，患者QoL得以维持，咳嗽、呼吸困难和疼痛症状得到改善。美国一项研究通过比较不同MET-TKI对初治/经治METex14跳跃突变晚期NSCLC成年患者的成本效益，分析显示出特泊替尼的成本效果优势16。期待未来MET-TKI更多临床数据披露，对耐药机制更加深入了解，从而探索出更加合理的治疗方案，指导治疗决策，惠及更多患者。
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