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BRAF大咖谈：肺癌少见靶点研发驶入快车道，D+T进入医保使少见靶点患者获更多保障

2023年02月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，但同时，肺癌领域的靶向治疗发展也最为迅速。除EGFR、ALK等经典突变外，一些少见驱动基因如今也已经拥有了高效低毒的靶向治疗方案，例如BRAF V600。2022年，达拉非尼联合曲美替尼获批适用于BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌的治疗，而2023年3月起，该适应症将进入医保，造福更多国内患者。【肿瘤资讯】为此特别采访了华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授、复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授及上海交通大学医学院附属瑞金医院周敏教授分享我国肺癌少见靶点治疗的现状、BRAF基因突变患者的临床特征及达拉非尼联合曲美替尼肺癌适应症进入医保的积极影响。

肺癌少见靶点药物研发驶入快车道，用药可及改善患者预后

董晓荣教授：在我国，肺癌是发病率和死亡率都位居前列的恶性肿瘤，在进入靶向治疗时代以来，已经有很多靶向治疗药物进入肺癌领域，并得到了国内外指南的优先推荐，对于驱动基因阳性的晚期肺癌，都优先遵照“有靶打靶”的原则，推荐靶向治疗。

此前，凭借精准检测技术的辅助，我们已经深入了解了EGFR、ALK、ROS1等经典靶点，开展了很多研究，开发出了针对这些靶点的靶向治疗药物，取得了很好的疗效。近年来，随着肺癌发病率的升高和检测手段的进步，我们对于一些原本知之甚少的少见靶点也有了更深入了解，包括BRAF V600、KRAS、RET融合、MET14跳突、EGFRexon20ins等。这些曾经没有靶向治疗手段的靶点，如今也在迎来一个个新上市的靶向药物，使患者用药可及。一些药物虽然暂时仅在国外上市，但也已经开始在国内筹备或开展临床研究。当然，对于尚未有靶向药物获批的驱动基因所驱动的晚期肺癌，目前治疗模式还是以化疗、免疫治疗或抗血管治疗为主。

王佳蕾教授：肺癌靶向治疗的发展可谓“精益求精，日新月异”。临床上一般将发生率＜5%的基因突变称为少见突变，在实际临床中，对于EGFR敏感突变（19del和21 L858R）及ALK融合外的其他类型突变，一般都统称为少见突变。目前，肺癌领域少见突变靶点的药物研发可以说驶上了快车道，研发速度非常惊人。

国内外权威指南都推荐“有靶打靶”的治疗原则，即对于驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌患者，优先推荐靶向治疗，这也是临床实践中遵循的原则。目前，国内已经批准了一批针对少见靶点的靶向治疗药物，例如针对ROS1融合的恩曲替尼、克唑替尼，针对RET融合的普拉替尼、塞尔帕替尼，针对MET14跳突的赛沃替尼，针对EGFRexon20ins的莫博赛替尼，针对NTRK融合的恩曲替尼、拉罗替尼，以及针对BRAF V600突变的达拉非尼联合曲美替尼。

除上述已经上市的药物外，各个少见靶点也都有数款药物处于临床试验或研发阶段，包括针对ROS1靶点的洛拉替尼、Repotrectinib、Taletrectinib；对于MET相关突变的卡马替尼、特泊替尼，以及国产的谷美替尼等。除了小分子靶向药物外，靶向EGFR和MET的双抗Amivantamab、ADC类药物Teliso-V也正处于研发中；对于EGFR中的少见突变20号外显子插入，莫博赛替尼已经获得批准上市，CLN-081、舒沃替尼、Amivantamab等新药则正在研发中；对于HER2 20号外显子插入，ADC类药物DS-8201和国产的小分子药物吡咯替尼都已经在HER2突变晚期非小细胞肺癌的治疗中取得了非常好的成绩，目前正在开展Ⅲ期随机对照临床研究；KRAS G12c突变是近些年来的一大热点，在各类肺癌学术会议中，Sotorasib、Adagrasib、GDC-6036、D-1553等新药都报告了最新的临床研究结果。

不过，目前对于药物不可及的少见靶点患者，化疗或在化疗基础上联合免疫治疗或抗血管生成治疗，可能依然是首选治疗方案。

周敏教授：目前，在肺癌的治疗中我们强调精准治疗模式，通过基因检测寻找驱动基因，再进行具有针对性的靶向治疗。目前针对EGFR、ALK以及一些少见驱动基因都已经有了靶向治疗药物，因此临床实践中我们会对晚期肺癌患者进行对应基因的检测，这其中就包括BRAF基因。临床中PCR检测已经得到广泛应用，通常会采取涵盖EGFR、ALK、ROS1、MET及BRAF等核心非小细胞肺癌驱动基因的多基因联检。

其中，虽然BRAF基因相对少见，但考虑到我国较高的肺癌患者绝对人数，实际BRAF突变人数并不少，通过精准检测将这部分患者筛选出来，接受达拉非尼联合曲美替尼的靶向治疗，可以取得很好的疗效，达到预后的改善。对于经济条件允许的患者，我们也会采取第二代测序技术（NGS）检测，可以检测更多位点。对于晚期非小细胞肺癌（特别是腺癌患者），“有靶打靶”是首要治疗准则，在一线治疗选择针对性的靶向治疗，在患者耐药后则常常需再次进行基因检测，寻找患者的耐药机制，再进行针对性的二线或后线治疗。

BRAF突变接受化疗、免疫治疗疗效不佳，D+T双靶成为标准治疗模式

董晓荣教授：在非小细胞肺癌中，BRAF突变的发生率约为2%~4%，最常见的突变亚型是BRAF V600。BRAF突变多发生于肺腺癌、老年、女性、不吸烟的患者。BRAF突变的非小细胞肺癌患者易发生包括骨转移、脑转移、胸膜转移等在内的远端转移。

考虑到目前针对BRAF V600突变的靶向治疗方案达拉非尼联合曲美替尼已经在国内获批上市，且即将于2023年3月1日进入医保，因此目前临床中对于晚期非小细胞肺癌患者，我们会推荐患者进行包括BRAF基因在内的基因测序。在靶向治疗出现前，BRAF突变是一个不良预后指标，提示患者较差的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。既往针对驱动基因阴性患者采用的化疗和免疫治疗对BRAF V600突变的患者的疗效都不是太好，客观缓解率（ORR）仅为23%~24%，化疗中位PFS约7.5个月，免疫治疗中位PFS则仅3.1个月，这都是很难让人满意的疗效。因此在达拉非尼联合曲美替尼的肺癌适应症上市后，便已经成为了BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌的标准治疗模式。

王佳蕾教授：RAF基因家族是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族。RAF基因分为ARAF、BRAF和CRAF，其中BRAF是有丝分裂源活化蛋白激酶MAPK通路的一部分，它对于调节细胞的生长、增殖和存活至关重要。在BRAF突变中，BRAF V600是发生率最高、研究最多的一种突变形式，常见为V600E或V600K，对于靶向治疗的反应也较好。当发生V600突变后，信号通路的活化会导致下游MEK/ERK基因的激活。BRAF突变绝大多数发生于腺癌及年龄较大的患者，很容易转移到全身其他器官，如骨转移、胸膜转移、脑转移、肾上腺转移等，在临床实践中，我们通常推荐所有晚期肺腺癌患者都接受BRAF基因的检测。

BRAF基因突变是一个预后不良因素，化疗和免疫治疗对于BRAF突变恶性肿瘤的效果不佳。整体来说，对于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌，一线、二线化疗的ORR都较差，PFS和OS也较短。而在免疫治疗时代，针对性的探索也未能取得积极结果，最具代表性的可能是回顾性真实世界IMMUNOTARGET研究，其中，免疫治疗的ORR仅为24%，中位PFS约3.1个月，中位OS仅13.6个月，总体疗效不尽如人意。来自于中国和以色列的回顾性研究也显示针对BRAF突变型晚期肺癌患者的化疗或免疫治疗疗效较差。达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案上市之后，这部分患者的疗效得到了显著的改善，生存期显著延长。

D+T进入医保为患者带来福音，体现国家医保对肺癌患者的保障

周敏教授：此前，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变型晚期黑色素瘤的适应症已经于2021年进入医保，2023年3月，达拉非尼联合曲美替尼的非小细胞肺癌适应症也将进入医保目录，这无疑对于肺癌患者来说是非常好的消息。对于驱动基因阳性的患者来说，靶向治疗是首选治疗方案，而达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案是BRAF V600突变型晚期肺癌治疗中的重要突破，患者接受双靶治疗后，预后将大大改善。

医保药品综合评审会考量药品的有效性、安全性、经济性、创新性和公平性，从这五大维度进行综合考量进行谈判。其中，有效性和安全性是新药非常关键的属性，达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案在临床研究和实践使用中都达到了很好的疗效，也取得了良好的安全性，个别患者会有发热，但也通常较轻，随着用药时间的延长，发热症状会逐渐消失。

而经济性则是保证药物在进入医保后可以拥有合理的价格，使得患者用得起药，这也是非常重要的因素。创新性则是新药研发的基础，在BRAF V600突变中，双靶方案采取了BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的治疗思路，通过上下游的双重阻断阻碍肿瘤生长，从而取得更好的疗效。公平性则体现在填补医保目录中的空白，使不同驱动基因型的患者拥有同等的机会获得靶向治疗机会，这也体现了国家基本医保对肺癌患者的保障。

专家简介

董晓荣教授

三级教授，主任医师，博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室副主任
华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委
中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委员会副主任委员

王佳蕾教授

主任医师硕士生导师

复旦大学附属肿瘤医院胸部肿瘤内科主任

复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国抗癌协会临床化疗专委会青委会副主任委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专委会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会常委
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常委
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫专业委员会委员
上海市抗癌协会青年理事
美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者

周敏教授

主任医师，正教授，法国居里研究所博士后

瑞金医院呼吸与危重医学科副主任，博士生导师
中华医学会呼吸病分会工作秘书，呼吸治疗学组副组长
中国医师协会呼吸分会慢阻肺委员会委员
上海医学会呼吸病分会委员和慢阻肺学组副组长
上海女医师协会肺部肿瘤专委会副主任委员
发表论文100余篇，SCI论著50余篇
主持科技部慢病重大专项1项，国家自然基金3项获中国医师协会呼吸分会优秀中青年医师奖、上海市科委优秀学科带头人

MCC号TML23021768有效期2024-02-20，资料过期，视同作废。

责任编辑：Cheron
排版编辑：Raffle