基因分型的深入研究使肿瘤治疗日新月异。随着一系列肿瘤罕见突变类型相继被发现，人们越来越关注这类患者的临床特点及治疗策略，但也存在着患者诉求强烈、研究力量分散、药物可及性不足等现实困境，亟待破局。在多方努力之下，由江苏省肿瘤医院沈波教授组织牵头的“东部肿瘤罕见突变联盟”于2022年1月22日正式成立。值此“联盟”成立一周年之际，执行主席、江苏省肿瘤医院沈波教授于百忙之中围绕读者所关心的“东部肿瘤罕见突变联盟”的成立以及肺癌罕见突变治疗进展，接受了【肿瘤资讯】的专访。现将其中重要内容加以整理，以飨读者。
专家简介
江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院 内科行政副主任
江苏省有突出贡献中青年专家
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会 委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会 常委兼秘书长
中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会 委员
中国医药教育协会肿瘤转移专委会 副主委
中国医药教育协会肺癌专委会 委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会 委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会 委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会 候任主委
江苏省免疫学会转化医学分会 主委
江苏省整合医学研究会肺癌专委会 主委
江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会 副主委
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专委会 副主委
江苏省抗癌协会肿瘤精准治疗/胰腺专委会 副主委
江苏省研究型医院学会生物治疗学专委会 副主委
江苏省肿瘤专业质控中心肺癌质控专委会 副主委
肺癌罕见突变是如何走入人们的视野，近年来受到极大关注，能否请您做一简要介绍？
沈波教授：肺癌不论是发病率和死亡率在我国实体瘤中目前均居首位，对人们的生命健康造成了很大的威胁。
肺癌罕见突变走进人们的视野，是与基因检测技术的发展相伴随的。最近的十几年里面，依赖于基因检测，非小细胞肺癌（NSCLC）分子分型越来越细；也依赖于基因分型，靶向治疗取得了较好的疗效，患者生存时间得到了延长。一般认为，在NSCLC中，EGFR常见突变率约为40%~50%；而像ROS1重排、RET重排、NTRK融合、MET14外显子跳跃突变、BRAFV600E突变、ALK融合等等，突变频率＜5%，命名为少见或者罕见突变；另外，EGFR特有的18~25 外显子内点突变、缺失和插入突变，也属于罕见突变。这些驱动基因的突变虽然是罕见的，一旦检出并能够使用上相应的靶向药物，同样会取得较好的临床获益。
我们以ALK重排突变为例，ALK阳性NSCLC有其自身特点：
①从流行病学的角度看：虽然ALK融合突变NSCLC在肺癌中的比例很低，约5%，但由于我国肺癌患者总体基数较大，所以我国ALK突变患者每年新发病例数也很高，其实并不“少见”或“罕见”，且多为不吸烟的年轻肺腺癌患者，应该引起大家的关注，让这部分患者能够从ALK TKIs的治疗中获得更多的生存益处。
②从检测方法的角度看：有效检出ALK突变NSCLC是后续治疗的前提，需要科学合理选择检测方法。目前来说，二代测序（NGS）是临床上非常有效的检测手段。
③从并发症的角度看：ALK融合突变晚期NSCLC患者脑转移发生率较高，严重影响患者的生活质量和生存预后。所以选择一线ALK TKIs时，能够有效穿过血脑屏障，对于预防和治疗脑转移是十分重要的考量因素，而一些第二代或三代的ALK TKIs，就具有这样良好的透脑特点。
④从耐药的角度看：多数患者在ALK TKI使用1年后会出现耐药导致疾病进展。克服耐药的策略除了开发新一代ALK TKIs，还有就是将现有治疗药物合理配伍、排兵布阵，从而实现最佳治疗效果。
⑤从总体疗效的角度看：ALK TKIs总体有效率明显高于EGFR TKIs，ALK融合突变NSCLC患者生存期相对较长，大量患者可以取得5年以上长生存获益。现在我们从临床上尤其是那些二代药和三代药，比如说阿来替尼为代表的二代药以及已经上市的三代药，在临床上都能够让患者获得超过三年，甚至于五年的这样一个有效治疗时间和长久的这样一个生存。可以说，这类患者已经属于慢病人群，ALK突变也有着“钻石突变”的美誉。
我们注意到您牵头组织成立了“东部肿瘤罕见突变联盟”并开展了一系列活动，在业内产生了巨大影响。能否请您介绍一下联盟成立的初衷及今后的打算？
沈波教授：罕见突变因为少见，不太容易引起临床医生和患者家属的关注和重视，研究机构可能也不太愿意花精力去研发相关药物，很多患者的临床治疗需求不能得到及时满足。为了解决上述困境，我们于2022年1月22日成立了—— “东部肿瘤罕见突变联盟”，通过我们“联盟”加大对基层医生培训和患者患教的力度，让这些罕见靶点引起人们更多的重视。
我们“联盟”的成立至今恰好刚满一年。这期间一系列工作的顺利展开离不开广大专家学者和国内专业学术团体的大力支持。江苏省肿瘤医院冯继锋教授担任“联盟”主席，我作为主要执行人和参与者。“联盟”邀请了全国非常著名的肺癌和肿瘤防治领域专家担任顾问指导，包括吴一龙教授、李进教授、徐瑞华教授、王洁教授、陆舜教授、周彩存教授、韩宝惠教授、李凯教授，还邀请到彭伟教授担任秘书长，我们在【肿瘤资讯】上对“联盟”以及这些教授的情况做过介绍。协作单位包括中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会、中国抗癌协会肺癌专委会以及江苏省内不少著名的医学学术团体，如江苏省医学会肿瘤临床肿瘤化疗与生物治疗分会、江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会、江苏省整合医学研究会肺癌专委会，都已是“联盟”合作的学术组织。
我们“联盟”立足东部、辐射全国，为广大临床医生和科研人员提供一个专业性、教育性、实战性、转化性的学术交流平台，同时进行医学科普教育。
我们“联盟”将逐步打造成为学术交流平台和患者登记平台，后续除了在省内推广外，还将进一步联合东南沿海或者华东六省一市的肿瘤专家和中青年学者，聚焦肿瘤罕见突变领域，通过组织一系列学术活动，传递肿瘤前沿资讯，对肿瘤罕见突变相关研究进行解读，让临床医生和科研人员对于罕见突变肿瘤，尤其是罕见突变晚期NSCLC的治疗，能够有一个非常清楚的学术认识，给患者以专业诊治，使患者从治疗中获益。
我们“联盟”2023年将会定期组织“罕见突变靶点最新进展解读沙龙”、省市县三级联动的“罕见突变靶点大查房”以及“罕见突变靶点学术研讨会”等系列学术活动，欢迎国内外专家同道、临床医生、科研人员和药物研发单位参与，也欢迎【肿瘤资讯】的记者朋友们宣传报道，让更多的医生和患者知道有这样的一个学术组织。
基于ALK阳性NSCLC的种种特点，我们注意到近年来ALK TKIs创新药获批不断，二代中的阿来替尼脱颖而出，一系列数据表现抢眼。您如何看待TKIs破解ALK阳性NSCLC的诊治难题？
沈波教授：我们对于实体瘤尤其是NSCLC诊疗水平，包括分子诊断水平，最近五到十年进步飞速。如何破解诊治难题，除了依靠精准检测，主要还是依靠近年来不断涌现的ALK TKIs等靶向治疗药物，这些药物能为患者带来非常显著的生存获益。ALK突变药物的研发得到了快速发展，目前形成了“三代同堂”的格局。一代的克唑替尼对初治患者带来的生存获益较短；二代的阿来替尼，生存获益时间相对来说较长。从2022年关于亚洲人群相关临床研究中发现，阿来替尼给患者带来的PFS超过40个月，令临床医生惊喜！
根据国内外指南，靶向治疗药物是ALK阳性Ⅳ期NSCLC一线治疗的Ⅰ级推荐治疗方案，包括一代的克唑替尼和二代的阿来替尼，阿来替尼是首选推荐。阿来替尼2020年进入了国家医保目录，在一些大型医学中心，如江苏省肿瘤医院，阿来替尼毫无疑问是我们向ALK阳性NSCLC患者推荐的首先药物，可给患者带来更好的生存获益，而且医疗成本也非常低，体现出国家关注到ALK阳性NSCLC患者，也体现出像罗氏制药这样的跨国药企本着治病救人的态度，将疗效确切的药物进行了非常明显的价格下调，使更多患者能用得起，使国家医保部门能够接受，把阿来替尼列入医保目录药物。
阿来替尼的破解之道是建立在一系列关键性研究基础之上的，我比较关注ALESIA研究，该研究是一项在亚洲人群中开展的，比较阿来替尼与克唑替尼对初治ALK阳性晚期NSCLC患者疗效的随机、多中心、Ⅲ期、开放性研究。2022 ESMO ASIA大会上公布了ALESIA研究的最新数据显示：
①在疗效方面，经过至少5年的随访，相比克唑替尼组，阿来替尼组mPFS为41.6个月（vs 11.1个月），亚洲ALK阳性NSCLC患者群体mPFS跨入“4”时代；5年期OS率高达66.4%（vs 56.0%），近70%，结果令我们震惊！
②在临床医生和患者普遍关心的脑转移控制方面，阿来替尼可显著降低脑转移发生和进展的风险。截至2022年5月16日，在基线无脑转移的患者中，阿来替尼组的脑转移发生率为14.4%，低于克唑替尼组。对于基线有脑转移的患者，与克唑替尼组相比，阿来替尼组mPFS为42.3个月（vs 9.2个月）、5年期OS率为63.6%（vs 39.3%），患者颅内获益显著。对于那部分已经有脑转移的病人，在用阿来替尼治疗的过程里面，它的有效率也非常高，从这一点上来说，我认为这是一个非常有效，也是一个非常好的药物。所以其实ALK的位点称为黄金位点，或者说钻石突变，主要是因为药物把这部分患者治疗的疗效带的很长，那么这个位点才能有这样的称号。
③除了优异的疗效，安全性也是临床医生和患者关注的方面。长期使用阿来替尼具有良好的安全性，很少有患者使用阿来替尼后，因为不良反应再来就诊。临床医生只要对患者稍加全程管理，患者的依从性就非常好。研究表明，阿来替尼组未见新的安全性信号，≥3级TRAEs发生率及严重程度均低于克唑替尼组，主要包括体重增加（8.8%）、血磷酸激酶升高（6.4%）、谷丙转氨酶升高（2.4%）、恶心（0.8%）。
总之，随着ALK TKIs的迭代，阿来替尼为ALK阳性NSCLC患者带来了显著的生存获益，除了指南里面优先推荐以外，在临床上也是临床医生的首选。以阿来替尼为代表的ALK TKIs确实可以破解ALK阳性NSCLC和肺癌罕见突变的治疗瓶颈。
基于ALESIA研究的亮眼表现，亚洲ALK阳性NSCLC患者群体mPFS跨入了“4”时代。我们是否可以认为阿来替尼进一步夯实了ALK阳性NSCLC“慢病化”的基础？
沈波教授：ALK突变有“钻石突变”之称。“钻石突变”最大的优势是有多款作用良好的靶向药可供选择，阿来替尼是其中的代表。随着ALK阳性NSCLC患者进入“慢病化”管理阶段，在制定治疗方案时需要综合考量疗效、安全性以及后线治疗的排兵布阵策略。
综合来看，①在目前已公布的一线多项ALK TKIs临床研究的mPFS数据中，阿来替尼ALESIA研究以41.6个月的出色成绩位居第一，5年期OS率高达66.4%。②在脑转移的控制与预防方面，阿来替尼也尽显优势，安全性良好，为患者的长期治疗奠定基础。③在耐药后的治疗选择上，阿来替尼耐药机制更为清晰，一定程度上保证了后线治疗的药物选择性。④国内外指南都将阿来替尼作为ALK突变患者一线用药的优选方案。阿来替尼非常适合中国患者人群，已纳入我国医保用药目录，提高了中国患者的药物可及性。
阿来替尼正进一步夯实ALK阳性NSCLC“慢病化”的基础，促使中国ALK阳性晚期患者走向慢病化。未来，阿来替尼可以进一步探索ALK阳性早期NSCLC患者，提高肺癌患者5年生存率，我们“东部肿瘤罕见突变联盟”也会积极参与这个过程，助力中国ALK阳性NSCLC患者加快实现“健康中国2030”目标。
“东部肿瘤罕见突变联盟”是否关注到ROS1重排、NTRK融合突变在治疗方面的进展以及在这方面的工作设想，能否请您作一简要介绍？
沈波教授：除了ALK阳性NSCLC，“东部肿瘤罕见突变联盟”也关注到NTRK融合和ROS1重排患者的药物可及性问题，后续将持续在规范化用药及加强临床研究方面，携手肿瘤领域各位同道，不断提升临床罕见突变的规范化诊疗水平。
约有1%~2%的NSCLC患者存在ROS1重排突变，并且在EGFR、KRAS、ALK基因突变阴性的NSCLC患者中ROS1重排的发生率更高。就治疗方式而言，若患者在接受一线全身治疗之前便检出ROS1基因重排，恩曲替尼作为一线治疗得到了NCCN推荐，并在疾病进展后也可使用。
NTRK融合（例如NTRK1/2/3）可能会导致儿童和成人出现多种实体瘤。约有0.2%的NSCLC患者存在NTRK基因融合，且通常不与EGFR、ALK或ROS1等其他驱动基因同时发生突变。与ROS1重排患者的决策依据相同，在一线全身治疗前检出NTRK1/2/3基因融合的患者，应优先接受恩曲替尼一线治疗，并在疾病发生进展后切换为初始全身治疗方案治疗。这也得到了NCCN的推荐。
在检测方面，检测出NTRK融合和ROS1重排是后续合理治疗的关键，也是个体化治疗的前提。目前常用的有荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学法（IHC）、RT-PCR及二代测序技术（NGS）等4种检测方法，且在临床实践中各有优劣。
在治疗方面，让人感到欣喜的是，恩曲替尼作为同时靶向NTRK及ROS1的TKI，在2022 ESMO ASIA大会上公布了合并分析的中国人群最新数据。恩曲替尼在ROS1重排NSCLC和NTRK融合阳性实体瘤患者中展现出卓越的颅内和颅外疗效，无论伴或不伴脑转移的患者，恩曲替尼均可带来良好的生存获益。①ROS1重排NSCLC患者中国亚组，纳入38例，接受恩曲替尼治疗的ORR为65.8%；mDoR为18.4个月（8.7~21.5）；mPFS为21.1个月（10.2~28.9）。恩曲替尼在中国人群中的研究数据与全球研究结果具有高度一致性，为中国ROS1重排NSCLC患者带来新的一线治疗选择。②21例接受恩曲替尼治疗的NTRK融合阳性中国实体瘤患者，ORR高达81.0%；mPFS为30.3个月（30.3~NE）。其中基线伴/不伴脑转移NTRK融合阳性实体瘤患者ORR分别达100%与76.5%。BICR评估的基线脑转移患者均达到颅内完全缓解，体现出恩曲替尼在中国基线伴脑转移患者中超强的颅内疗效。
“东部肿瘤罕见突变联盟”将关注当下、立足长远，在罕见突变的早诊、早治和早防上，在多学科团队合作形成合力下，贡献出我们的智慧和力量，最终目的是造福更多肺癌患者。
排版编辑：Crystal
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