随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用，慢性粒细胞白血病（CML）的疗效已显著改善，而对于CML急变期（CML-BP）患者，预后仍然很差，治疗选择也非常有限。儿童和青少年CML-BP的治疗策略很大程度上已经基于成人CML-BP和儿童急性髓系白血病（AML）的治疗原则进行了演变，但鉴于治疗方法的异质性，国际儿科CML专家小组（pCML-WP）根据当前文献和国际标准，为儿童和青少年CML-BP患者群体提出了诊疗建议。此建议包括初始诊断和治疗监测、与费城染色体阳性（Ph+）急性白血病的鉴别、诱导治疗选择以及与TKI联合应用等，同时针对移植时机、供体和移植物选择、调节方案的选择、移植物抗宿主病的预防、移植后TKI治疗以及分子复发的管理等内容提供了建议。
慢性粒细胞白血病（CML）急变期（CML-BP）具有急性白血病的临床、表型和遗传特征。CML-BP可以作为CML的初始表现（初发CML-BP），也可以作为CML的慢性期（CP）或加速期（AP）阶段的进展（继发性CML-BP）。引入TKI后，从CML-CP到AP或BP的年进展率从20%以上急剧降至1%～1.5%。儿科患者CML发病率低（每年每百万例1～2.2例，其中7%～10%患者被诊断为BP），尚无数据表明儿童和青少年CML-BP的最佳治疗方案。与成人患者相比，儿童/青少年CML-BP具有明显的淋巴表型优势（成人为70%～80% vs. 20%～30%），并且与经典主要途径不同的染色体畸变在晚期成人CML中存在额外的细胞遗传畸变。这些白血病特征也使儿科初发淋系CML-BP和费城染色体阳性（Ph+）的急性淋巴细胞白血病（ALL）之间的区别复杂化，使临床医生面临着治疗方案的不确定性。因此，CML-BP的治疗仍是CML患者管理的主要挑战之一。虽然儿科CML-BP的总体预后似乎优于成人，但由于病例数量较少，儿科初发和继发性CML-BP在已发表的各种队列数据中治疗方案不同，故儿童和青少年CML-BP缺乏统一的最佳管理策略。pCML-WP的建议旨在减少CML-BP儿科患者差异性的管理方案，聚焦这一具有挑战性的疾病阶段的诊断、治疗和监测方面。
推荐规范
CML-BP的诊断和有进展风险的患者
世界卫生组织和最近的国际共识分类（ICC）将CML-BP的原始细胞阈值设定为20%，并且CML-AP不再是一个诊断类别；越来越重视基于体细胞突变、TKI耐药、BCR-ABL1突变和/或附加染色体畸变（ACAs）的有进展风险的患者。外周血或骨髓中检测到淋系原幼细胞水平范围为10%以下，则通常也被诊断为BP。目前的儿科指南建议根据ELN标准进行分类。
对于符合CML-BP诊断标准的儿科患者，应完成进一步的诊断检查，并始终通过NGS对BCR-ABL1突变进行检测。
Ph+ ALL与CML-BP淋巴表型的鉴别
迄今为止，在所有病例诊断时没有单一的标志物能明确区分初发CML-BP与Ph+ALL。在这种情况下，必须在治疗开始后获得额外的数据参考。白细胞计数高、骨髓成熟细胞核左移、嗜碱性粒细胞或嗜酸性粒细胞计数增加以及主要转录类型的存在是诊断初发CML-BP的指征，但不是决定性的诊断因素。因此，专家组建议对BCR-ABL1和IgH/TCR使用实时PCR或流式细胞仪标记（如果在诊断时可识别）并监测其对治疗的反应。如果在治疗过程中检测到克隆标记物和BCR-ABL1转录本水平之间的差异，则应重新评估诊断的准确性。在中性粒细胞中通过间期FISH明确检测到BCR-ABL1，则可以确诊为CML-BP。
CML-BP的治疗原则
强烈建议对大多数患有CML-BP的儿童进行异基因造血干细胞移植（HSCT）。在移植之前，应针对不同表型谱系的患者给予合适的诱导治疗联合TKI。
TKI疗法的选择
如果伊马替尼治疗后出现继发性BP，pCML-WP建议在初发CML-BP患者中预先使用二代TKI。若存在耐药性调节BCR-ABL1激酶结构域突变，则应选择适当的TKI。在存在T315I突变的情况下，选择使用ponatinib。若二线治疗失败，在没有BCR-ABL1激酶结构域突变的情况下，也应考虑使用适当的TKI。
CML-BP淋系表型的治疗
初始治疗建议遵循国家和机构的标准进行ALL诱导治疗联合TKI，并强制性的进行预防性鞘内治疗。
CML-BP髓系表型的治疗
为了诱导CML-BP髓系表型的血液学缓解，建议按照国家和机构标准应用AML的诱导方案进行治疗。TKI治疗不应与化疗同时进行，而应在诱导结束时进行，以避免为患者带来过度的毒性和药物的相互作用，并根据国家标准进行鞘内预防措施。
CML-BP混合表型的治疗
使用ALL诱导治疗与TKI结合的治疗策略，除非患者的其他特征表明可以使用不同的治疗方案。
儿科CML-BP异体造血干细胞移植的时机
作为最低要求，在达到血液学缓解（第二次CP）后最好在3个月内尽快进行异基因造血干细胞移植。
供体和移植物的选择
异体造血干细胞移植的推荐供体是10个HLA位点中至少有9个匹配的捐赠者（MSD）或无血缘关系捐赠者（MUD）。为了避免延迟移植，如果没有匹配的供体，应考虑其他干细胞来源和供体类型。与儿科高危白血病一样，兄弟姐妹捐献者的骨髓是首选干细胞来源。然而，最佳供体和干细胞来源的选择基于移植中心的偏好决定。
GvHD调节方案的选择和预防
建议进行清髓调理。方案选择取决于谱系，基于全身照射（TBI）的治疗方案是CML-BP淋系表型和所有CNS3疾病患者的首选。移植物抗宿主病（GvHD）的预防对年轻患者尤为重要，应包括抗胸腺细胞球蛋白。移植后应尽快减少免疫抑制治疗。
移植后BCR-ABL1转录监测
强制性定期监测移植后的BCR-ABL1转录本定量，尤其在异基因造血干细胞移植后的头2年应该密切进行。
移植后TKI治疗及分子复发的定义
如果对BCR-ABL1转录本进行密切监测，可以在HSCT后采取早期干预措施。为了便于早期干预，建议重新应用TKI的分子标准，包括在单个样本中失去主要的分子缓解，或者在至少2周但不超过4周的2个连续样本中检测到较低水平的BCR-ABL1转录本。TKI治疗应在达到稳定的深度分子缓解后持续2年。只要没有发现新的耐药突变，建议在HSCT前使用相同的TKI药物。
移植后复发的治疗方案
为了尽量降低GvHD的风险，移植后复发患者的二线治疗方法，建议从第二代或第三代TKI开始。仅对TKI无反应的患者采用供体淋巴细胞输注（DLI）。对于晚期复发的患者，在诱导另一次血液学缓解后进行第二次异基因HSCT（如果可能，改变供体）仍然是目前唯一的治愈性治疗选择。在可行的情况下，患者应尝试参加临床试验。
总结
CML-BP的主要治疗步骤是减少原幼细胞数量，实现第二次CP，并尽快进行HSCT。大多数儿科患者通过适应免疫表型的化疗加TKI治疗达到第二次缓解的目标。在CML-BP淋系表型中，通过对克隆特异性IgH/TCR重排标记和BCR-ABL1转录物的监测，可以实现个体化的诱导强度。移植前MRD水平的预后价值是未来需要解决的一个关键问题。对分子特征（如驱动基因突变的存在）的获取和记录有助于开发可以指导治疗决策的预后风险评分。总之，患有CML-BP的儿童和青少年受益于早期诊断、全面的描述特征和密切监测。这种罕见实体的治疗数据应收集在国际CML-BP登记表中。根据此次pCML-WP提出的建议进行治疗有助于提高对这一关键疾病实体的相关知识和疗效。
Sembill, S., Ampatzidou, M., Chaudhury, S. et al. Management of children and adolescents with chronic myeloid leukemia in blast phase: International pediatric CML expert panel recommendations. Leukemia (2023). https://doi.org/10.1038/s41375-023-01822-2
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