在EGFR突变中，EGFR exon20ins无疑是特殊的一种，它对传统EGFR TKI反应不佳、预后较差，给患者带来了极大的困扰。近年来，EGFR exon20ins成为了学术界的热点之一，各大国际大会上纷纷传来捷报。今年年初，全球首个口服EGFR exon20ins抑制剂莫博赛替尼在国内获批上市，改写了EGFR exon20ins的治疗格局。【肿瘤资讯】邀请中国医学科学院肿瘤医院深圳医院常建华教授，来跟我们分享EGFR exon20ins突变治疗最新的进展，以及对莫博赛替尼的未来展望。
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会肺癌组专家
中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专委会常务委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)血管靶向治疗专委会常务委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)临床研究专委会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常务委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专委会副主任委员
深圳市医师协会肿瘤免疫治疗专委会后任主委
深圳市医师协会胸部肿瘤医师分会副主任委员
EGFR exon20ins预后差，期盼更有效的治疗手段出现
常建华教授：EGFR 20外显子插入突变（EGFR exon20ins）是医疗界近期比较关注的一个话题。2002年第一代EGFR小分子TKI上市，开创了驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗新的纪元，使驱动基因阳性晚期NSCLC患者获得了更长期的生存和更好的生活质量。
而在EGFR患者当中，有一部分患者应用EGFR TKI治疗的疗效并不理想。经过一段时间，随着研究进展和检测手段的进步，我们发现EGFR突变除了常见的L858R和外显子19缺失之外，还有其他的亚型，EGFR exon20ins就是其中一个难治性突变，对于EGFR一代、二代、三代TKI的治疗均不敏感，预后非常差。
根据相关的流行病学调查，EGFR exon20ins在NSCLC患者中的发生率约为2%，在EGFR突变中发生率约为12%，相对少见，在东西方人群中的发病率差距不大。目前的常规治疗包括靶向药物、化疗、免疫治疗的疗效都比较有限，迫切地需要更有效的治疗手段。
EGFR exon20ins为近年研究热点，希望之星浮出水面
常建华教授：正是因为EGFR exon20ins的难治性特点，使其成为了研发领域的一大挑战。很欣喜地看到近年来它已经成为各大医学会议的研究热点，无论是研发人员还是临床医生，都给予了这个靶点更多的关注，这个领域也出现了一批希望之星。
莫博赛替尼
首先是小分子药物莫博赛替尼，也就是TAK-788。这个药物在之前就吸引过业内人士的关注，报道了一些阳性结果。2022年的ESMO大会上公布了莫博赛替尼的真实世界研究结果[1]，纳入了至少接受过1线治疗的EGFR exon20ins患者，其中80.75%（n=793）接受过铂类化疗。数据显示，患者使用莫博赛替尼后，中位至治疗终止时间（TTD）为4.73个月。值得关注的是在接受莫博赛替尼治疗≥2个疗程的389名 (49.05%) 患者中，中位TTD为10.18个月，可以看到莫博赛替尼可使EGFR exon20ins突变NSCLC患者取得临床获益（缓解或疾病稳定）。
图1. 莫博赛替尼治疗≥2个疗程患者中位TTD
莫博赛替尼是全球首个上市的针对EGFR exon20ins的口服靶向药物，于2023年1月11日于我国获批二线治疗适应症，开启了国内EGFR exon20ins NSCLC的靶向治疗时代。在它还被叫做TAK-788的时候，就曾经引起过轰动：2019年的ASCO大会上报道，莫博赛替尼在临床研究中的ORR达到43%[2]，这在当时EGFR exon20ins治疗困境中是十分惊人的。
EGFR exon20ins的难治性来源于空间构象的改变，导致靶向药物无法有效地与其结合。exon20ins的插入位点不同，导致突变亚型多达100多种，EGFR TKI对于部分亚型是有一定疗效的，但总体而言疗效还是很不理想。在这种情况下，莫博赛替尼横空出世，在中位治疗线数为2（经一线治疗41%，二线治疗32%，三线及以上治疗27%）的患者中ORR达35%、PFS为7.3个月，中位OS超过20个月[3]，在当时引起了极大的关注。
图2.莫伯赛替尼治疗后PFS和OS
EGFR exon20ins同样更常见于腺癌、不吸烟的女性患者，因此莫博赛替尼在治疗过程中并没有观察到新的安全性信号，而是与既往小分子TKI类似的腹泻、皮疹等，临床医生处理起来更为熟练，减少了用药的顾虑，增加了患者使用的机会。
舒沃替尼
舒沃替尼（DZD9008）也在2022年ESMO大会上公布了WU-KONG6的初步分析结果[4]。它是一项开放标签、单臂多中心Ⅱ期研究，共纳入97名接受过铂类治疗的EGFR exon20ins NSCLC患者。BICR评估的客观缓解率（ORR）为59.8%，基线脑转移患者ORR为48.4%，中位治疗时间（mDoR）未达到，最长DoR目前已超过9.7个月。
CLN-081
CLN-081在2022年ASCO大会上公布了早期研究结果[5]。前期剂量递增和剂量扩展试验确定CLN-081Ⅱ期试验推荐剂量（RP2D）为100mg BID。截至2022年5月9日共入组73例符合条件的患者，中位治疗线数为2（1-9），其中39例接受100mg BID治疗患者ORR为41.0%（16/39），均为部分缓解（PR）；疾病控制率（DCR）高达97.4%（38/39），中位无进展生存期（PFS）为12个月（95%CI：5~NC）。
Amivantamab
另外一个大家比较熟悉的是Amivantamab，它是针对EGFR和MET的双特异抗体。今年ESMO大会报道了一项Amivantamab对比日本真实世界治疗方案用于EGFR exon20ins突变晚期NSCLC的研究[6]。AMI组接受过一线、二线、三线治疗的患者比例分别为39.3%、24.6%、36.1%，外部对照组经过校正匹配后达到了相同的比例。结果显示 AMI组与外部对照组的ORR分别为41.7% vs 14.1%（P<0.001）；中位 PFS分别为6.7个月 vs 4.7个月（HR= 0.59，95% CI 0.45-0.78），也是相对不错的药物。但作为注射药物，注射部位的不良反应值得我们关注，相比之下口服药物可能是安全性更好的选择。
从后线到前线不断推进，精准治疗仍需探奥索隐
现在不管是靶向治疗或者免疫治疗，都在探索更加精准的人群筛选。现在对一些有合并突变的患者，我们经常会采用联合治疗，而一些耐药的患者，我们可能会采用多学科治疗。另外现在我们不光在晚期患者中观察到了理想的疗效，治疗也在逐渐前移。比如ADAURA研究已经取得了阳性结果，三代EGFR TKI奥希替尼已经获批作为NSCLC的辅助治疗，并且在进一步探索新辅助治疗。不光是EGFR TKI，其他免疫治疗小分子抑制剂也在探索围手术期治疗，期待更早期的患者能够从中获益。
同样，对于EGFR exon20ins的患者，我们也可以采取这个思路。在晚期患者中，目前最好的ORR在30-50%之间，这个数字能不能进一步提高？未来联合治疗的方案，包括对于伴随颅内转移灶患者的治疗，也值得更进一步的探索。从晚期EGFR exon20ins患者的治疗，逐步前推至局部晚期、围手术期的治疗。如果能获得更好的缩瘤效果，手术和放疗造成的损伤会更小一点，获得长期生存，达到根治效果，这是我们对于EGFR exon20ins未来的期待。
另外是分子检测方面，除了EGFR exon20ins的基因检测以外，还可以探索其他更敏感的检测指标。例如MRD能否在治疗过程中甚至治疗早期提示复发可能，让临床医生及时调整治疗方案。对于预后预测的探索也是免疫治疗或靶向治疗共同的方向，这也会带领精准治疗进入一个全新的境界，这是肿瘤医生和肿瘤患者共同的期待。
1.Lee, V.H.F., et al.. Annals of Oncology, 2022. 33: p. S1059.
2. Gregory J. Riley, et al. presented at ASCO 2019
3. Suresh Ramalingam, et al. presented at ESMO 2022.
4. Mengzhao Wang, et al. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S448-S554. 10.1016/annonc/annonc1064
5. Helena Alexandra Yu, et al. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 9007)
6. Tae Min Kim, et al. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S448-S554. 10.1016/annonc/annonc1064
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