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【BRAF 大咖谈】关注肺癌少见靶点，D+T肺癌适应症进入医保惠及更多患者

2023年02月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为精准治疗的“桥头堡”，近些年来，肺癌领域的靶向治疗发展迅猛，除EGFR、ALK等经典治疗靶点外，少见靶点也在陆续迎来靶向治疗方案。2022年，达拉非尼联合曲美替尼获批适用于BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌，成为针对该靶点的首个靶向治疗方案，2023年3月，该适应症将进入医保目录，有望为更多患者带来获益。【肿瘤资讯】特别邀请天津医科大学肿瘤医院黄鼎智教授、中国医学科学院肿瘤医院深圳医院常建华教授与湖南省肿瘤医院邬麟教授与读者分享BRAF基因突变的临床特征、达拉非尼联合曲美替尼的临床疗效与安全性，并展望肺癌精准治疗的未来。

精准诊疗革新非小细胞肺癌诊疗，D+T为BRAF患者改变预后

常建华教授：近年来，非小细胞肺癌少见突变的靶向治疗取得较大进步。靶向治疗通过对驱动肿瘤增殖的驱动基因开发特异性药物，针对性作用于基因靶点，使肿瘤迅速退缩，达到延长患者生存期、改善生活质量的目的。BRAF突变常见于黑色素瘤、结直肠癌，在非小细胞肺癌中发生率不高，属少见突变。BRAF突变的非小细胞肺癌患者预后较差，生存期较短。

达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗方案的上市获批，为BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌患者带来生存获益，BRAF 基因突变也已逐渐成为必要的基因检测项。

黄鼎智教授：目前在肺癌中，我们已经发现了很多驱动基因，一些驱动基因可以作为可成药靶点，BRAF就是其中具有代表性的一个。BRAF突变的发生率并不高，但也并不算特别少见，总体发生率约为1.3%~5.5%。BRAF突变可以分为I、II、III三个类型，I型是BRAF V600激酶激活性干体，II型是激酶激活性二聚体，III型是激酶失活一元性二聚体，其中I型最常见，在所有BRAF突变中占到44.8%，它包含有V600E、V600K等常见突变亚型。

在临床中，BRAF突变常见于女性、不吸烟、腺癌患者。整体来说，该类型患者接受传统化疗、免疫治疗的疗效并不理想，预后相对较差。既往研究中，一线化疗的客观缓解率（ORR）仅为23%，中位无进展生存期（PFS）约7.5个月，二线化疗的ORR只有9%，中位PFS仅有约3.1个月。而接受免疫治疗，无论患者PD-L1表达高或低，总体ORR也仅有20%~30%，PFS约5~6个月，都并不理想。近些年来，针对BRAF靶点的靶向治疗取得了明显的进步，特别是以BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼组成的双靶治疗方案，在临床研究及实践中取得了显著的疗效，为我们带来了更好的一线治疗选择。

临床研究及真实世界疗效优异，D+T是BRAF突变患者一线治疗优选

黄鼎智教授：达拉非尼联合曲美替尼之所以可以成为目前公认的BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的优选，主要由于其在既往一些关键临床研究中取得的数据。其中一项全球多中心、前瞻性、随机、开放、多队列研究BRF113928，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗晚期BRAF V600突变型非小细胞肺癌患者，ORR达到了64%，中位持续缓解时间（DoR）达到了10.4个月，中位PFS达到了14.6个月，取得了相当不错的疗效，且在二线治疗中，双靶方案也取得了很好的效果，ORR与一线治疗相当，达到了63%，中位PFS达到8.6个月，超出了既往经典化疗、免疫治疗的中位PFS，随着数据的更新，我们看到其五年OS率达到了22%，这是非常好的疗效。国内的数据则主要来自于张力教授领衔的前瞻性小队列研究，截止数据公布时入组了20例患者，取得了非常好的ORR，达到了75%，优于全球研究中的ORR数据，虽然生存期还需要进一步观察，但总体看来预期不会逊于全球多中心研究数据。

常建华教授：在全球非小细胞肺癌患者中，BRAF突变发生率约为2%。根据上海市胸科医院在WCLC 2021发表的一项研究，我国BRAF突变发生率约为1.78%，与全球数据接近。化疗、免疫治疗对BRAF突变非小细胞肺癌患者疗效不佳，而针对BRAF突变晚期非小细胞肺癌患者的靶向单药治疗模式，如维莫非尼、达拉非尼等，ORR为30%~40%，中位PFS 4~5个月，疗效也难以令人满意。

D+T方案采取创新双药联合机制，以BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼，强效阻断肿瘤增殖信号传导，促进肿瘤细胞凋亡，在全球临床研究中一线/二线治疗皆取得优异疗效，将单药的ORR近乎翻倍，达到64%/66.7%，中位PFS超10个月，D+T因此被列入指南，成为BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌一线治疗的I级推荐。在国内由张力教授牵头的一项小样本研究中，D+T一线治疗BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌患者的ORR达到75%，提示BRAF突变或与EGFR突变类似，国内人群较西方人群更能从靶向治疗中获益。

在真实世界中，双靶方案同样取得优异疗效，一项来自Flatiron EMD数据库的ESMO真实世界研究统计了2011年1月至2020年6月间共63051例患者中一线接受D+T、化疗、免疫单药及免疫联合治疗的BRAF V600突变型非小细胞肺癌患者数据，结果显示D+T可为患者带来最长的OS获益。另一项法国真实世界研究中，来自14家中心的40例BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌患者一线治疗接受双靶方案，中位PFS达到16.8个月，中位OS达到21.8个月，进一步证实D+T是目前针对BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的最佳方案。

安全性方面，需警惕联合用药的不良反应“叠加”。临床医生应加强患者管理教育、督促定期随诊，及时报告不良反应并进行干预，确保患者在治疗中的长期获益。期待未来对于D+T耐药后用药及非BRAF V600突变患者靶向用药的进一步探索，开发更多药物，通过合理序贯用药为患者提供长期高质量生存，实现恶性肿瘤“慢病化”。

脑转移患者生活质量差生存期短，靶向治疗成为抑制脑转新选择

邬麟教授：脑转移是目前在非小细胞肺癌的远端转移中较棘手的一种类型，会严重影响患者的生活质量，患者预后较差，如果不接受任何治疗，脑转移患者的平均生存期将非常短，在既往数据中可能仅1~2个月，在当下也仅有约3~4个月，因此在非小细胞肺癌中，如何应对脑转移是非常重要的课题。

实际上，约10%~15%的非小细胞肺癌患者在初诊时已经发生了脑转移，而且随着疾病的进程，超过一半的患者都可能会在治疗全程中出现脑转移。临床实践中，我们会在常规随访时对患者进行脑部磁共振或增强脑部CT，及早发现脑转移并及早进行干预。对于有症状的脑转移患者，我们强调尽早采取局部治疗，例如手术，对于单发的脑转移，可以通过手术进行切除。其次则是放疗，目前随着技术的推进， SBRT在脑转移患者中运用得越来越多，不仅再局限于3~4个病灶的少量脑转移，可能＞5个病灶的脑转移都可以适用SBRT，但是对于＞10个病灶的脑转移，依然需要采用全脑放疗。

对于驱动基因阳性的患者来说，除了放疗与手术，我们还有一个更合适的武器，即靶向治疗。靶向治疗通常采取小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），这些小分子药物对于血脑屏障有较好的透过性，对于脑转移的疗效也非常好，甚至对于一些有症状的脑转移患者，靶向治疗可以帮助推迟放疗，给患者更好的生活质量。对于BRAF V600突变型肺癌患者来说，达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案可以很好地抑制脑转移，在其注册研究BRF113928中，一线治疗及后线治疗队列都有纳入脑转移患者，观察到有患者达到PR，取得了很好的疗效，甚至在真实世界中还有脑转移患者通过双靶方案的治疗达到CR，因此对于存在脑转移的BRAF V600突变型非小细胞肺癌患者，双靶治疗可以有效缓解症状、控制脑部病灶，极大改善患者的生活质量，延长生存。

精准治疗走入2.0时代，期待靶向治疗进一步拓宽适用面

邬麟教授：近些年间，肺癌领域的精准治疗发展得如火如荼，通过精准检测筛选出合适的患者，再给予针对性的靶向治疗，达到了非常好的疗效，远超化疗或其他既往治疗手段，且治疗中患者的生活质量也得到了保障。随着精准治疗的推进，我们目前已经进入了精准2.0时代，不仅有更多靶点的对应靶向治疗药物被发现，如EGFR、ALK、ROS1等，原本一些少见的驱动基因，如BRAF V600、cMET、HER2等也拥有了对应的靶向治疗药物。我认为在未来我们还能看到更多的靶向治疗新药，例如最近针对KRAS G12c的新药就已经在临床研究中取得了很好的成绩，而对于已经有了靶向药物的经典靶点，我希望通过药物的迭代更新为患者带来更多获益，或减少毒性。

另一方面，我希望靶向治疗的适用范围可以进一步拓宽。既往靶向治疗主要针对晚期患者，我希望未来其应用将不再只局限于晚期，而是尝试向更前线进行探索，例如局部晚期、早期新辅助治疗等，实际在EGFR这样热门的靶点中，探索已经取得了一些成功，我希望BRAF靶点的双靶方案也可以在新辅助治疗、辅助治疗中取得应用。最后，我希望我们可以找到更为精准的生物标志物来推动精准治疗理念的实行，希望在未来我们可以克服靶向治疗耐药的难题，针对耐药靶点推出新一代药物，为患者带来全程获益，带来总生存期的延长。

黄鼎智教授

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师

天津医科大学肿瘤医院副院长
天津市抗癌协会秘书长
天津市抗癌协会肺癌专委会候任主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员
CSCO老年肿瘤防治专业委员会常委
CACA肿瘤临床研究管理学专委会副主委
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
CACA肺癌专业委员会委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委
北京肿瘤学会肺癌专业委员会副主任委员
天津市医疗健康学会肿瘤学专委会主任委员

常建华教授

主任医师，医学博士，内科主任

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

主要专业方向为肺癌、食管癌、胸腺肿瘤、生殖细胞肿瘤及恶性胸膜间皮瘤等胸部恶性肿瘤综合性诊疗及耐药研究

国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会肺癌组专家
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会常务委员
中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专委会常务委员
中国临床肿瘤学会临床研究专委会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常务委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专委会副主任委员
广东省抗癌协会CMUP专委会副主任委员
深圳市医师协会肿瘤免疫治疗专委会后任主委
深圳市医师协会胸部肿瘤医师分会副主任委员

邬麟教授

主任医师，博士生导师

湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）胸部内二科主任
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事
CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委
中国老年保健协会肺癌专业委员会副主委
CSCO罕见肿瘤专家委员会常委

非小细胞肺癌专家委员会委员
中国医促会肿瘤姑息治疗与人文医学专委会常委
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委

MCC号TML23021610有效期2024-02-17，资料过期，视同作废。

责任编辑：Cheron
排版编辑：Winnie