首届欧洲肿瘤内科学会妇科肿瘤学大会（ESMO GC）将于2023年2月23日至24日在西班牙巴塞罗那以线上线下相结合的形式举行。
据悉，以中国患者为主体的NORA研究由复旦大学肿瘤医院吴小华教授牵头，相关研究报告分别入选了2020 ESMO、2020 ESMO ASIA、2021 SGO、2021 ASCO、2022 ESMO Virtual Plenary等国际大会，并且研究成果全文刊登于Annals of Oncology。今年ESMO GC大会上，NORA研究中期总生存期（OS）分析结局重磅公布，并成功入选了本次会议的口头报告（摘要号：35O）[1]。【肿瘤资讯】第一时间连线吴小华教授进行专访，与读者分享NORA研究历程与未来研究方向！
复旦大学肿瘤医院妇瘤科主任
妇科肿瘤多学科综合治疗团队 首席专家
上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会 主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会 主任委员
中华医学会妇科肿瘤专委会 常委
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 理事
IGCS 国际委员会委员、亚太理事提名人
SGO 教育委员会委员、执行委员
西北大学Feinberg医学院妇产科系 客座教授
NCCN Framework for Resource Stratification of NCCN Guidelines国际审阅专家
Int. J. Gynecol Cancer、Cancer Medicine、J. Gynecol Cancer、《中华妇产科学》《中华临床解剖学》等杂志编委
研究专访
NORA的研究设计有哪些独到之处？当前研究对我国卵巢癌诊疗有哪些重要意义？
吴小华教授：NORA研究（NCT03705156）设计之初2017年，国际上已经开展了多个PARP抑制剂（PARPi）在卵巢癌中的研究，彼时尚无针对中国患者开展的大规模PARPi研究，中国妇瘤专家迫切希望在卵巢癌治疗上能有突破性的变革来挽救更多患者的生命。
所以，由中国妇科肿瘤专家牵头并独立设计完成NORA研究，同时获得国家“十三五”、“重大新药创制”重大科技专项支持，旨在评估尼拉帕利（niraparib）个体化起始剂量在铂敏感复发卵巢癌（PSROC）患者维持治疗中的有效性和安全性，以期突破卵巢癌治疗困境。
特点一：NORA研究独树一帜，体现中国专家智慧
既往国际Ⅲ期临床试验NOVA研究证明，尼拉帕利维持治疗可为PSROC人群带来显著的无进展生存期（PFS）获益[2]，但我们注意到，NOVA研究也出现了其他PARPi药物存在的不良反应，尤其是血液学不良反应。随后一项NOVA研究回顾性分析——RADAR分析发现[3]，在基线体重< 77 kg和血小板计数< 150000/μL的患者中，血液学不良反应（包括血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血等）发生率更高，这为进一步优化尼拉帕利给药方案，提高患者依从性指引了方向。
基于此，研究者设计了个体化给药起始剂量：对于基线体重< 77 kg或基线血小板计数< 150000/μL的患者采用200 mg/日起始剂量，其余患者采用300 mg/日的起始剂量。
由于这是回顾性分析的结果，临床指导价值需要经前瞻性研究进一步证实。对于体重普遍更轻的中国患者来说，前瞻性验证个体化起始剂量更加具有临床意义。由此，这一点与国际Ⅲ期临床NOVA研究有着很大的不同。
特点二：个体化起始剂量方案，保证疗效且安全性更优
从主要研究结果中我们看到，NORA研究[4]的疗效与国际NOVA研究相当甚至更优，意向性治疗（ITT）人群中位PFS达到18.3个月，较安慰剂组显著延长了1年以上，使得疾病进展或死亡的风险降低了68%[18.3个月 vs 5.4个月；风险比（HR） = 0.32；95% CI = 0.23～0.45；P < 0.0001]；无论患者gBRCA突变状态如何均可从尼拉帕利维持治疗中获益（表1）。
表1. 中位PFS和中位OS结局（未采用IPCW 校正）
研究中因药物不良反应而终止用药的患者比例只有4%，而国际NOVA研究中尼拉帕利采用300mg固定剂量，因不良反应终止用药患者比例高达14.7%[2]。从获益风险比来看，NORA研究是非常成功的。尼拉帕利在国内获批PSROC维持治疗适应证正是基于NORA研究的结果，而此次中期OS数据分析更加证实了这一点。
此次更新分析有哪些考量？尼拉帕利维持治疗在哪些人群中具有OS获益？
吴小华教授：NORA研究OS结果一公布就成为话题热点，主要是源于NOVA研究中有25%数据缺失导致OS结果分析有缺陷，FDA对于美国尼拉帕利用于PSROC维持治疗的适应证做了调整；但是NORA 研究OS数据的发布对于欧洲EMA和亚洲的其他地区（如日本、韩国）利用尼拉帕利维持治疗PSROC的适应证评估起到了关键性作用，所以尼拉帕利在欧洲和日韩PSROC患者中单药维持治疗适应证会保持全人群不变。
NORA研究OS结果显示，在ITT人群、gBRCA突变或gBRCA无突变的PSROC患者中，尼拉帕利均展现了OS获益。安慰剂组中43%的患者在后续治疗中使用了PARPi。此次ESMO GC会议的报告中使用逆概率删失加权（IPCW）统计方法，将后续接受PARPi的安慰剂组患者在交叉时记为删失，并对仍在研究中的患者进行加权，从而调整潜在信息删失，其具体分析结果如下。
在ITT人群中，尼拉帕利患者中位OS为46.3个月，长于安慰剂组的43.4个月，HR值为0.821；校正后的OS分析显示，尼拉帕利组患者的中位OS较安慰剂组延长12个月，HR值为0.692。
图1. ITT人群中，未校正（左）和IPCW 校正（右）的 OS 分析结果
在gBRCA突变患者中，尼拉帕利组患者的中位OS未达到，安慰剂组的中位OS为47.6个月，校正前后的HR值均小于1。
图2. gBRCA突变亚组，未校正（左）和IPCW 校正（右）的 OS 分析结果
在gBRCA未突变患者中，尼拉帕利组患者中位OS为43.1个月，长于安慰剂组的38.4个月，HR值为0.855；校正后的OS结果显示尼拉帕利组患者中位OS较安慰剂组延长10.5个月，HR值为0.624。
图3. gBRCA未突变亚组，未校正（左）和IPCW 校正（右）的 OS 分析结果
以往临床中存在一个认知误区，即PARPi应该用于BRCA突变患者。从安慰剂组数据来看，BRCA突变患者本身就是预后相对较好的人群；而无BRCA突变患者是一个预后差但亟需关注的人群。我们希望预后好的患者可以生存更长，预后差的患者有机会延长生存。NORA研究OS结果突破BRCA突变的局限，再次提供了高级别循证医学证据，即尼拉帕利用于BRCA突变或无突变卵巢癌的维持治疗，均展现了具有临床意义的生存获益。所以，尼拉帕利维持治疗已经成为卵巢癌治疗中不可缺失的一环。
卵巢癌“手术+化疗”模式已转变为“手术+化疗+维持治疗”的标准治疗模式，在未来PARPi普遍使用的情况下，有哪些值得关注的话题？
吴小华教授：我们知道卵巢癌的复发率非常高，且越往后线患者的PFS越短，直至进展到铂耐药复发阶段。我们开展NORA研究的首要初衷即是希望改变这个局面。
PARPi维持治疗已与手术、化疗共同构成了卵巢癌的成熟标准治疗模式，改变了卵巢癌传统治疗中由复发后再治疗的被动策略到如今主动维持治疗、及早遏制复发的治疗策略，另外尼拉帕利的PRIME研究也早已充分奠定了其在卵巢癌一线维持治疗中的地位。
未来仍有许多研究方向值得进一步挖掘，主要包括以下几个方面。
第一，患者长期维持治疗的耐受情况。目前我们的患者对2~3年尼拉帕利维持治疗的耐受性较好。然而，患者能否耐受5年甚至更长时间的维持治疗，以及长期治疗是否会出现其他不良反应仍需要更长时间的观察。
第二，PARPi维持治疗后复发的患者及病灶特征分析。未来仍需更多数据以分析PARPi维持治疗后复发患者的特征及复发病灶的部位等内容。
第三，卵巢癌接受维持治疗后复发，再次化疗的疗效及后续治疗的最优方案尚待进一步探索。
第四，联合治疗策略的探索。PARPi联合抗血管生成抑制剂、联合免疫治疗等联合治疗策略也是未来的重要研究方向。
最后，PARPi耐药后的治疗。随着PARPi的普遍使用，PARPi耐药后继续使用PARPi的疗效也值得更深入地研究。
研究背景
NORA研究是一项由中国妇科肿瘤专家独立设计并完成的前瞻性、随机双盲、多中心Ⅲ期临床试验，在全国30家医疗中心开展。NORA研究拟比较PSROC患者（ITT人群）尼拉帕利个体化起始剂量维持治疗与安慰剂治疗的作用，首次分析结果显示，尼拉帕利个体化起始剂量维持治疗患者的PFS（主要终点）明显优于安慰剂组（18.3个月 vs 5.4个月），OS（次要终点）尚未达到，但趋向于尼拉帕利维持治疗组更优。随机对照研究评估OS时常会受到后续治疗偏倚的影响，NORA研究中较多安慰剂组患者接受了后续PARPi治疗，故本次更新分析的目的为采用IPCW法，对安慰剂组后续PAPPi治疗这一因素进行校正后，比较尼拉帕利与安慰剂对OS的治疗效应。
研究方法
265例中国PSROC患者末次含铂化疗后达到CR或PR，随机（2:1）接受尼拉帕利或安慰剂治疗。多数患者（249/265）根据基线体重和血小板计数接受个体化起始剂量尼拉帕利维持治疗（基线体重<77kg或血小板计数<150000/μL患者200 mg/日起始剂量，其余采用300 mg/日起始剂量）或安慰剂治疗。
采用Kaplan-Meier方法评估OS，使用Cox比例模型预估计HR，采取IPCW方法评估尼拉帕利和安慰剂的疗效，校正因素是安慰剂组后续PARPi治疗。
图4. 研究设计
研究结果
尼拉帕利组和安慰剂组分别纳入177例和88例患者接受治疗（表2）。
表2. 患者特征
截至2022年9月23日，中期OS分析时数据成熟度为44%（117/265）。安慰剂组43%（38/88）的患者接受了后续PARPi治疗[gBRCA突变患者占比54%（19/35），gBRCA未突变患者占比36%（19/53）]。
图5. 接受后续PARPi 治疗的患者比例
两组经IPCW 校正的中位 OS 分析结局：
ITT 人群：46.3个月 vs 34.3个月；HR = 0.692（95%CI = 0.447 ~ 1.072）；
gBRCA突变亚组：未达到（NR）vs 42.1个月；HR = 0.882（95%CI = 0.391 ~ 1.990）；
gBRCA未突变亚组：43.1个月 vs 32.6个月；HR = 0.624（95%CI = 0.368 ~ 1.056）。
结论
与ITT分析的OS结果一致，IPCW分析进一步证明尼拉帕利个体化起始剂量维持治疗患者的OS更优，支持PSROC患者尼拉帕利维持治疗的生存获益。在精准医疗的指导下，个体化起始剂量的尼拉帕利治疗方案，应被考虑作为全球卵巢癌患者维持治疗的标准临床实践。
[1] X. Wu, J. Zhu, R. Yin, et al. Overall survival of niraparib with individualized starting dose as maintenance therapy in patients with platinumsensitive recurrent ovarian cancer adjusted for subsequent PARPi use in placebo group: Results from an ad hoc interim analysis for the phase III NORA study. 2023 ESMO Gynaecological Cancers Congress abstract 35O. 2023;8(1S1): 4.
[2] Mirza M R, Monk B J, Herrstedt J, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer[J]. N Engl J Med, 2016, 375(22): 2154-2164.
[3] J. S. Berek, U. A. Matulonis, U. Peen, et al. Safety and dose modification for patients receiving niraparib[J]. Annals of Oncology, 2018, 29: 1784–1792.
[4] X.H.Wu, J.Q.Zhu, R.T.Yin, et al. Niraparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer using an individualized starting dose (NORA): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial[J]. Ann Oncol, 2021, 32(4):512-521.
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