TRK融合突变在多个肿瘤的发生发展过程中起到了重要作用，肺癌就是其中之一。TRK融合肺癌的患者相对年轻，需要更长期的生存获益和更好的生活质量。TRK抑制剂拉罗替尼已被FDA批准用于治疗TRK融合阳性癌症的成年和儿童患者，在TRK融合肺癌甚至是TRK融合脑转移灶治疗中都交出了亮眼的成绩。首期TRKing月评，我们邀请到上海肺科医院任胜祥教授、中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授来分享拉罗替尼在TTLC大会上的表现，剖析拉罗替尼的临床疗效。
TTLC数据发布，拉罗替尼治疗TRK融合肺癌患者成绩斐然
在刚刚结束的2023年IASLC肺癌靶向治疗会议(TTLC)上，发布了两项拉罗替尼治疗TRK融合肺癌的临床研究（NCT02576431和NCT02122913）的长期随访合并分析[1]。截止日期2021年7月20日，共纳入26名患者，其中12名有基线脑转移灶，中位治疗线数在2线以上。
经拉罗替尼100mg bid治疗后，经独立影像评估（IRC）的客观缓解率（ORR）为83%（95%CI 61-95），10名基线脑转移患者的ORR为80%（95%CI 44-97）。患者的治疗持续时间为2.1-52.7个月，中位缓解持续时间（DoR）未达到（95%CI 9.5-NE），中位无进展生存期（PFS）未达到（95%CI 9.9-NE），中位总生存期（OS）为40.7个月（95%CI 19.4-NE）。
在安全性方面，23名患者报告了1-2级的治疗相关不良事件（TRAEs），5名患者经历了3级TRAEs，没有出现因为TRAEs而中断治疗的情况，拉罗替尼的安全性可管可控。
图1. TTLC大会发布拉罗替尼治疗TRK融合肺癌的合并分析结果
可以看到，拉罗替尼治疗TRK融合肺癌的疗效被再次验证，TRK融合肺癌的治疗将进入全新的时代。
TRKi临床效果确切，已被各大指南推荐作为一线治疗
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科 行政副主任
IASLC 教育委员会委员
中国医促会胸部肿瘤分会 秘书长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青委会 副主委
上海市抗癌协会肺癌分子靶向免疫治疗委员会 副主委
上海市抗癌协会转化研究委员会 副主委
上海市医学会肿瘤靶分子专科分会青委会 副主委
CSCO 非小细胞肺癌委员会 常务委员
CSCO 青年委员会 常务委员
CSCO 免疫专家委员会 委员
CSCO 老年肿瘤防治专家委员会 委员
中国老年病协会肿瘤专业委员会 常务委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会 常务委员
临床主攻晚期肺癌精准治疗，以通讯或第一（含共同）作者在Ann Oncol、Nat Commun、 Molecular Cancer 、 STTT 、 JTO、 CCR 、 Cancer Immunol Res 、 JHO 等杂志发表SCI论著60余篇。入选上海市优秀学术带头人、上海市曙光计划、浦江人才计划、上海市人才发展计划；获国家科技进步二等奖(6/10)、上海市科技进步一等奖(2/10) 、US-CACA 学者、IASLC 学者奖及上海市医疗系统“银蛇奖” 等。
TRKi显著改善TRK融合肺癌患者预后
现在多个指南已经将原肌球蛋白受体激酶抑制剂(tropomyosin receptor kinase inhibitor,TRKi)作为TRK融合肿瘤的一线治疗推荐。近期Targeted Oncology发表了一篇真实世界研究[2]，证实了TRKi一线治疗TRK融合肿瘤的疗效，整体人群和肺癌人群的治疗时间如表1所示。
表1 整体及肺癌人群非TRKi vs TRKi治疗时间（月）
真实世界研究中的患者情况更加贴近临床工作，从该研究的数据可以看出TRKi在一线及后线使用中均填补了TRK融合患者未被满足的临床需求，尤其是一线和二线治疗中的差异更为显著。该研究中肺癌患者占比最大，达24.5%，TRKi在肺癌一线治疗（5.3vsNR）和二线治疗（5.6vs14.1）中带来了近乎3倍的治疗时间。
另外一篇发表在JCO上的文章[3]使用匹配调整间接比较法（MAIC）（n=85）对比了TRKi拉罗替尼和标准疗法（SoC）（n=28）之间的疗效 ，其中肺癌患者占比18%。结果显示，拉罗替尼可以降低78%的死亡风险（HR 0.22, 95%CI 0.09-0.52），两组的中位总生存期分别为39.7个月（95%CI 16.4-NE）和10.2个月（95%CI 7.2-14.1），TRKi拉罗替尼可以有效降低死亡风险、延长生存时间，给患者带来更好的预后。
图2. 拉罗替尼与SoC总生存期对比
TRK融合肺癌患者治疗的指南推荐
显而易见，TRKi有效改善了TRK融合肿瘤患者的生存，具有比较理想的疗效和临床价值，因此目前TRKi已经被各大指南推荐作为治疗TRK融合非小细胞肺癌（NSCLC）的选择（表2），期待TRKi在肺癌一线治疗中的数据，以及未来TRK融合肿瘤更为有效的治疗探索。
表2 指南对于NTRK融合NSCLC的治疗推荐
肺癌脑转移影响预后，拉罗替尼有效缓解原发及转移病灶
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院
内科主任医师
以通讯/第一作者（含共同）发表SCI论文30余篇包括Lancet resp med、JCO、JAMA Oncol、PNAS、Sci Advs、Cancer res、Clin cancer res、JTO等杂志。
国家万人青拔、北京市科技新星
国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会 委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会 委员
CSCO理事
CSCO非小细胞肺癌专家委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
中国抗癌协会肺癌专委会委员
中国抗癌协会肺癌专委会青委 副主任委员
中华医学会肿瘤分会青委 委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会 副主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会 副主任委员
中国医促会胸部肿瘤专委会常委
获得国家科技进步奖二等奖（第3位），教育部“高等学校科技进步奖”一等奖（第2位），第八届树兰医学青年奖等。
肺癌脑转移疾病负担重，靶向治疗更为理想
肺癌是发生脑转移瘤最常见的瘤种，驱动基因阳性的肺癌患者发生脑转移的可能性更高：有30-40%的患者在初诊时已有脑转移，50-60%的患者会在疾病过程中发生脑转移[5-7]。脑转移灶会极大地影响肺癌患者的生活质量和生存时间。目前免疫治疗在脑转移肺癌患者中的疗效数据十分有限，ORR均未超过30%[8]。相对而言，靶向治疗对脑转移灶的疗效更为理想，中国肿瘤整合诊治指南（CACA指南）也推荐对于驱动基因阳性的NSCLC患者（如EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等），应选用相应的TKI治疗[9]。
以NTRK融合NSCLC患者为例，TRKi拉罗替尼在脑转移治疗方面就表现出了一定的优势。拉罗替尼是一个高选择性、有中枢神经系统活性的首创新药，在治疗原发灶肿瘤的同时可以有效突破血脑屏障。
拉罗替尼为脑转移患者带来明确生存获益
2023年TTLC大会上发布的一项拉罗替尼研究[10]。纳入了两项临床研究（NCT02576431和 NCT02122913）中的TRK融合肺癌患者进行分析，23名可评估患者的ORR为83%，24个月DoR率、PFS率、OS率分别为72%、67%和72%。其中有10名可评估的基线脑转移患者，经拉罗替尼后ORR和DCR分别达80%和100%，12个月的OS率为78%。拉罗替尼展现出快速、深度的肿瘤缓解，并且也为脑转移患者带来了明确的生存获益。
相关文献[11-14]报道过一例合并脑转移的76岁IV期NSCLC患者，检测为EPS15–NTRK1 基因融合后接受拉罗替尼治疗，8周时肺部靶病灶减少34%达到PR，CNS非靶病灶总体积减少95%，接近颅内CR，20个月时颅外疾病进展，但脑转移灶仍稳定。
图3、4患者基线及治疗后影像学资料
另外，神经肿瘤学会年会(SNO)大会上还发布了两项拉罗替尼治疗原发中枢神经系统肿瘤(NCT02637687和NCT02576431)的合并分析[15]，共纳入38例TRK融合原发中枢神经系统肿瘤患者，42%既往至少接受过2线治疗。拉罗替尼治疗的mDoR、mPFS、mOS分别为NE、16.5个月（6.7-NE）和NE。拉罗替尼在后线中枢神经系统肿瘤患者中也展示了较为理想的疗效。
图4.拉罗替尼治疗数据
改善脑转移患者预后，拉罗替尼获多个指南推荐
由于拉罗替尼的出众疗效，多个指南已经将其作为TRK融合脑肿瘤的治疗推荐（表3）。
表3. 指南对于TRK融合脑肿瘤的推荐
总结
在NTRK基因融合NSCLC中，脑转移灶的出现极大地影响着患者的生存和生活，TRKi拉罗替尼可以给NTRK基因融合NSCLC患者脑转移灶带来有效的缓解，并且同样可以大幅改善原发脑肿瘤患者的预后，因此同样得到了多个指南的推荐。
1. Matteo Repetto, et al. Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients With Tropomyosin Receptor Kinase (TRK) Fusion Lung Cancer by Prior Line of Systemic Therapy and Performance Status. TTLC 2023
2. Andrew J Klink, et al. Treatment Patterns of Real-World Patients with TRK Fusion Cancer Treated by US Community Oncologists. Targeted Oncology (2022) 17:549–561
3. Carsten Bokemeyer, et al. Survival Outcomes of Patients With Tropomyosin Receptor Kinase Fusion-Positive Cancer Receiving Larotrectinib Versus Standard of Care: A Matching-Adjusted Indirect Comparison Using Real-World Data. JCO Precis Oncol 7:e2200436
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 1.2023
5. CSCO非小细胞肺癌诊疗指南. 2022年版
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Poster presentation at SNO 2020.
16. S Perreault, et al. Long-term efficacy and safety of larotrectinib in patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion primary central nervous system (CNS) tumors. SNO 2022
17. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Central Nervous System Cancers. Version 2.2022
排版编辑：肿瘤资讯-HK
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