乳腺癌（BC）是女性最常见的恶性肿瘤，三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的BC亚型，其缺乏有效治疗手段且预后不良。最新研究发现，部分TNBC表达雄激素受体（AR），AR抑制剂可有效靶向表达AR的TNBC。Pharmacological Reviews 期刊（IF = 18.923）发表题为“Newly Developed Targeted Therapies Against the Androgen Receptor in Triple-Negative Breast Cancer: A Review”的综述1，主要介绍了AR+ TNBC的生物学特征、AR靶向治疗、基因组编辑治疗及采用纳米技术克服TNBC耐药的研究进展。
TNBC亚型及特征
TNBC的发生率为12%~20%，主要特征是ER、PR和HER2缺失或低表达，与TNBC高耐药性和高癌症相关死亡率相关，约83%的BC相关死亡源自TNBC2-4。Lehmann模型最初将TNBC分为6种亚型：基底样1（BL1）、基底样2（BL2）、间充质（M）、间充质干细胞样（MSL）、免疫调节（IM）和luminal雄激素受体（LAR）。后续研究发现，IM和MSL转录本分别来自浸润的淋巴细胞和肿瘤相关基质细胞，据此将TNBC分子亚型变更为4种，BL1、BL2、M和LAR（图1）。
图1 TNBC亚型
BL1和BL2亚型通过BRCA1和BRCA2突变区分，研究表明，抑制BCL 11A（B-cell lymphoma/leukemia 11A）和HDAC1/2可诱导BL细胞向luminal A细胞转化，增加ER表达及其对他莫昔芬的敏感性，BCL 11A和HDAC1/2高表达与BC预后不良有关。这些发现说明，调整BC形态和基底样BC细胞重编程为增加可靶向性治疗提供了可能。
M和MSL亚型的特征是生长因子信号通路相关基因富集，发生上皮-间充质转化（EMT），因此这两种亚型对EMT抑制剂敏感。M亚型的另一特征是形成类血管网络（即血管拟态），可致转移扩散。M亚型的侵袭性与癌症干细胞相关，表现为独特的自我更新、启动肿瘤和经典抗肿瘤治疗耐药。EMT和癌症干细胞与许多癌症密切相关，且可能导致癌症治疗失败、转移和复发。
LAR亚型约占TNBC的16%，其独特的基因表达使得癌细胞对激素治疗敏感，特别是含有靶向AR药物的方案5。LAR亚型和TNBC的AR表达均增加。LAR亚型不表达基底样标记，病理分级相对较低，易转移到淋巴结和骨髓，故LAR亚型的预后和治疗优化是目前研究的重点。
AR的生物学特征
AR也被称为NR3C4，是类固醇激素受体和配体激活的胞内转录因子，具有基因调控能力，可抑制或启动细胞过程，如增殖、迁移和凋亡。
BC亚型的AR基因状态
AR在所有类型的恶性乳腺癌中的表达比例高达70%~90%，且较ER或PR更丰富，浸润性化生大汗腺癌和luminal上皮细胞可检测到AR，但表达有显著差异6。分子大汗腺BC与LAR非常相似。Luminal上皮细胞通常缺乏大汗腺分化，5%~30%表达AR，且常与ER和PR共表达7。值得注意的是，起源于两种不同乳腺上皮细胞的肿瘤，即使具有相同的AR表达，但形态和分子特征并不相同，因此基于AR的靶向治疗对两个亚群细胞的疗效不同，治疗反应更依赖于肿瘤的组织学起源。
AR功能和结构特征
AR基因位于Xq11-12，含8个外显子，蛋白全长920个氨基酸，包含4个功能和/或结构域：N端结构域（NTD）、DNA结合结构域（DBD）、铰链区和配体结合域（LBD）（图2）。N-C端相互作用是AR活性的必需条件，可激活一些配体的结合域，称为AR自我反式激活（self-transactivation）。AR是雄激素信号传递的中间介质，生理情况下游离AR定位于胞浆，不具有转录活性，与雄激素结合后进入胞核，诱导特定的AR相关基因表达。
图2 AR基因和AR蛋白模式图
AR的主要功能是DNA结合转录因子，由AR-NTD（氨基酸1-559）介导。AR-NTD由几个亚功能域组成，部分亚功能域作为转录因子的结合位点，部分作为转录辅助因子结合位点，负责调节启动AR上游信号通路的基因表达。AR-NTD是AR反式激活的关键，多数AR反式激活功能由AR-NTD的亚功能域AR-AF-1介导。AR-NTD还含有一个五氨基酸基序（氨基酸23-27），称为FxxLF基序，为AR的N-C末端相互作用所必需。AR-NTD区域突变与多数AR相关的发病机制相关，Gottlieb等发现与前列腺癌（PC）相关的AR突变中30%位于AR-NTD8。
AR-DBD（氨基酸555-636）是AR-NTD和AR-铰链间结构明确的区域，负责识别DNA。AR-DBD高度保守，包含2个锌指结构基序（氨基酸560-580和596-620），每个基序包含一个主要由疏水氨基酸组成的α-螺旋（D-box和P-box），D-box为AR二聚化所必需，P-box为识别AR相关下游调节基因的DNA结合元件所必需。AR-NTD的核心作用是调节AR-DBD功能，表明了AR域内的功能依赖性。AR-DBD突变也与几种疾病相关，如完全雄激素不敏感综合征。
AR铰链区（氨基酸629-670）位于AR-DBD和AR-CTD（C端结构域）之间，是AR胞浆与胞核间往返的关键。AR铰链区功能由AR-RKLKKL基序的翻译后修饰调节，负责整合来自不同通路的信号。AR铰链区突变也伴随几种异常，如去势抵抗性疾病。
AR-CTD（氨基酸673-918）对雄激素的相互作用和识别至关重要，是AR主要的LBD（氨基酸669-900）。AR-CTD结构表面有一亚功能域AR-AF-2，与AR-NTD的AR-AF-1相似，能促进AR的N-C端交联。结合功能3也是结构表面口袋，通过与激动剂和拮抗剂结合变构调节AR-AF-2功能。AR-LBD最核心的激素结合口袋由疏水残基组成，通过疏水作用和氢键网络锚定特定配体。AR-CTD突变也可导致各种疾病，部分AR-CTD突变可导致抗雄激素治疗耐药。
AR突变参与TNBC的发生和进展，研究表明，雄激素可影响AR+ TNBC（MDA-MB-453细胞系）的基础生物学过程，如细胞增殖；AR阻断（siRNA）可使MFM223和SUM185PE细胞集落形成显著减少。
前列腺癌的AR及AR靶向治疗
AR是PC治疗的绝佳靶点，针对AR的治疗主要包括去除雄激素治疗、雄激素剥夺治疗和AR靶向治疗，后者是本文重点。多数AR拮抗剂（或抗雄激素）直接与LBD结合，抑制雄激素的生物活性。前列腺切除只能使睾酮降低95%，因为肾上腺仍可产生雄激素，这是AR靶向治疗被重视的主要原因。
抗雄激素包括甾体和非甾体两类，甾体抗雄激素的结构与雄激素相似，通过与AR结合抑制AR，目前除醋酸环丙孕酮仍推荐治疗PC外，其余甾体抗雄激素因疗效不充分和副作用较大而不再被应用。非甾体抗雄激素的不良反应较少，氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特是第一代药物，恩扎卢胺（enzalutamide，Enza）和阿帕他胺是第二代药物。
TNBC的AR靶向治疗
53%~80%的BC细胞表达AR，约50%的TNBC细胞表达AR9,10，因此靶向AR的治疗策略在TNBC中极具前景，已有多项临床研究显示抗雄激素治疗对AR+ TNBC具有治疗作用。
单药治疗
1. 比卡鲁胺（bicalutamide）
比卡鲁胺是非甾体AR拮抗剂，最初获批治疗PC，与促黄体生成素释放激素类似物同时使用，通过与AR竞争性结合诱导AR失活，增加AR降解（图3）。研究表明，比卡鲁胺抑制AR能显著减少LAR和非LAR TNBC细胞增殖和迁移侵袭，并增加凋亡。来自Translational Breast Cancer Research Consortium的研究显示，比卡鲁胺治疗对局部晚期（AR+、ER-/PR-）和转移性BC患者有益11。
2. 恩扎卢胺
Enza是第二代AR拮抗剂，抑制AR核易位、DNA结合和共激活因子动员（图3）。多中心安慰剂对照随机研究显示，多西他赛治疗后，去势抵抗PC（CRPC）Enza治疗可改善生存，中位PFS优于比卡鲁胺12。Enza处理AR+ER-MDA-MB-453细胞系和异种移植物模型可致凋亡增加，AR核定位减少，肿瘤生长受抑制。二氢睾酮诱导的肿瘤生长模型也显示了类似作用。Enza可在不同分子水平上影响AR信号通路，其AR亲和力明显高于比卡鲁胺，疲劳、恶心和呕吐是最常见的不良反应。
3. 阿比特龙（abiraterone）
阿比特龙是特异的不可逆的CYP17A1抑制剂，能降低雌激素和雄激素表达。法国的多中心II期研究拟评估阿比龙+强的松治疗不能手术的局部晚期或转移性AR+ TNBC的疗效和安全性9。另一研究纳入的也是AR+ TNBC，阿比特龙1000mg/天口服，强的松5mg 2次/天预防盐皮质激素升高产生的相关副作用13。阿比特龙通过抑制类固醇合成上游途径降低雄激素，因此在治疗AR+ TNBC方面具有合理性（图3）。
4. Seviteronel（VT-464）
Seviteronel是治疗PC的新型雄激素靶向药物，是选择性CYP17-L抑制剂，也是减少雄激素产生的AR拮抗剂，因此对治疗AR+ TNBC可能有获益（图3）。Seviteronel的选择性优于阿比特龙，对导致Enza和阿比特龙耐药的突变具有竞争性拮抗作用。体内外研究证实seviteronel可抑制几种BC亚型的进展，II期临床研究证实seviteronel治疗TNBC以及CRPC有较好的耐受性和安全性14,15。
图3 AR阻断机制
联合治疗
临床前和临床研究表明，AR能刺激HER2+BC或TNBC的生长，因此联合直接靶向细胞周期进展（CDK4/6抑制剂）或是药物“逃逸”、生存、增殖和侵袭相关细胞途径（MEK、PI3K和Ras抑制剂）的治疗有望取得更佳结果。
联合CDK4/6抑制剂和AR抑制剂
研究表明，与M和BL1/2亚型相比，LAR TNBC细胞系对CDK4/6抑制剂（阻止细胞周期于G1期）更敏感，CDK4/6抑制剂哌柏西利通过减少Rb磷酸化，阻止胸苷插入DNA，抑制AR+MDA-MB-453细胞生长。最近的一项临床前研究表明，CDK4/6抑制剂阿贝西利与seviteronel联合对AR+TNBC具有协同作用。两项关于采用哌柏西利/比卡鲁胺和瑞波西利/比卡鲁胺联合治疗AR+TNBC16,17的临床研究正在进行16,17。
联合PI3K抑制剂和AR抑制剂
PI3K参与AKT和mTOR通路，AR+BC中PIK3CA的突变率约40%，因此PI3K抑制剂治疗TNBC极具前景18。临床前研究表明，联合AR抑制剂和PI3K抑制剂对AR+TNBC细胞株有协同促凋亡作用，对AR+TNBC模型也有协同作用。两项Ⅰ期临床研究（NCT01884285和NCT03207529）评估了AR抑制剂联合PI3K/mTOR抑制剂治疗转移性TNBC和AR+/PTEN低表达TNBC的作用，结果表明联合治疗可显著增加疗效。
新型AR抑制剂
LBD抑制剂、伴侣蛋白抑制剂和选择性AR调节剂是靶向AR相关信号通路的新型药物。
新一代AR抑制剂靶向LBD
阿帕他胺（apalutamide，ARN-509）是新一代AR抑制剂，其选择性不可逆的与AR的LBD结合，导致AR构象变化，抑制AR核易位，从而抑制AR介导的转录。阿帕他胺的活性略高于Enza，癫痫副作用较少。阿帕他胺与AR的亲和力是比卡鲁胺与AR亲和力的7~10倍。临床前研究表明阿帕他胺对MDA-MB-453细胞具有活性19,20。
达罗他胺（darolutamide）也是靶向LBD的AR抑制剂，与野生型AR的亲合力优于Enza，抑制AR核易位，且AR过表达时无激动剂效应，从而减少了癫痫发作。达罗他胺能竞争性地抑制AR的W741L、T877A、H874Y和F876L突变，可体内抑制Enza耐药PC细胞增殖，目前尚无发现在BC中应用的报道，最近有研究基于Ⅲ期ARAMIS研究批准其治疗非转移性去势抵抗PC21。
伴侣蛋白抑制剂
AR的正常活性取决于配体结合以及伴侣蛋白和共激活分子之间的相互作用。配体缺乏时，AR在胞浆内与热休克蛋白（HSPs）以及其他非活性的共同伴侣蛋白结合。伴侣蛋白如Hsp90参与蛋白折叠以及AR激活和转录，Hsp90抑制剂可致TNBC细胞的AR降解。
Onalespib（AT13387）和ganetespib（STA-9090）是Hsp90抑制剂，OGX-427是Hsp27抑制剂。Onalespib抑制Hsp90可致蛋白酶体降解和几个信号转导通路受抑，如全长AR（AR-FL）通路。PC细胞系中，不论AR-FL状态（野生或突变），onalespib以浓度和时间依赖方式降低AR-FL蛋白。全转录组RNA测序数据的生信分析显示，onalespib影响PC细胞中包括AR在内的至少557个基因的剪接。目前尚无单独onalespib治疗BC的报道，与紫杉醇联合治疗TNBC的Ib期研究正在进行。
Ganetespib是新一代Hsp90抑制剂，可破坏Hsp90与共同伴侣蛋白p23（伴侣蛋白功能所必需）之间的相互作用，抗癌作用和安全性更好。Ganetespib能抑制促进TNBC进展的HIF-1靶基因表达，诱导TNBC细胞系中表皮生长因子受体、AKT和mTOR信号通路同时中断，抑制异种移植模型肿瘤生长。Ganetespib单独或联合常规化疗可显著缩小MDA-MB-231（TNBC细胞）异种移植肿瘤，抑制MDA-MB-231和MCF-7异种移植物生长，使得BT-474模型中的肿瘤退缩。
选择性AR调节剂（SARMs）
SARMs是小分子化合物，在不同组织中选择性地作用于AR，具有不同程度的拮抗和激活作用，但无男性化不良反应。SARMs进入胞浆后，与AR结合形成SARM-AR复合物转运至胞核，招募共同调节蛋白和辅助因子调节转录反应，阻断促进BC发展的基因和通路的瘤内表达，抑制肿瘤增殖。上述过程极为复杂，同时也决定了SARMs的多样性和巨大的治疗潜力。
Enobosarm（GTx-024）在SARMs中研究最多，临床前研究显示，对AR+MDA-MB-231和MCF-7（ER+）细胞系的皮下植入肿瘤具有治疗活性，且对部分BC表现出抑制肿瘤进展的作用。新型SARM RAD140的Ⅰ期临床研究显示，其对AR+/ER+/HER2-转移性BC具有抗肿瘤作用，安全性可接受22。
基因组编辑治疗AR+TNBC：CRISPR/cas9
CRISPR/Cas9与其他基因组编辑技术相比，在性能、可重复性和精确性方面更具优势。理论上CRISPR/Cas9可通过靶向AR基因和mRNA调控途径来影响AR表达，DNA水平上通过敲除/敲入沉默AR，mRNA水平上通过改变剪接、表达和多聚腺苷酸化沉默AR。研究表明，CRISPR系统敲除AR基因后，缺少AR的LNCaP癌细胞对雄激素不敏感，生长增殖受抑。此外，CRISPR干扰可选择性地抑制顺式调节元件，量化对AR介导基因表达的影响。Kounatidou等建立了用于研究AR剪接变体的模型，通过CRISPR/Cas9在AR外显子5敲入终止密码子，形成CRISPR衍生的FL-AR敲除CWR22Rv1细胞系，称为CWR22Rv1-AR-EK23。
图4 CRISPR靶向AR的机制
AR靶向治疗耐药是治疗中的严重问题。AR基因在基因组或mRNA水平的变化下可导致不同变体（图4），如AR-FL基因组5-7号外显子缺失导致ARV12（ARv567），蛋白水平上缺乏LBD，对需要与LBD结合的Enza等新一代药物耐药；mRNA水平的不同剪接和多聚腺苷酸化产生AR-V7和AR-V9变体，蛋白水平上缺乏LBD，对需要结合LBD的药物不敏感。AR-V1、AR-V7和AR-V12在激素难治PC中表达增加，对Enza和雄激素剥夺治疗耐药性增加，诱导侵袭性腺癌和EMT。CRISPR通过靶向调整AR基因序列防止外显子缺失，mRNA水平上通过不同剪接和多聚腺苷酸化预防耐药变体的产生。
SF3B2在AR-FL剪接和AR-V7产生中发挥重要作用。研究表明，SF3B2过表达导致的不同剪接是PC进展和耐药的机制之一，因此将SF3B2作为候选治疗靶点，CRISPR通过靶向SF3B2预防耐药AR变体的产生24。另一研究发现异质性核糖核蛋白A1作为剪接因子对AR-V7的产生非常重要，将其敲除后AR-V7减少，肿瘤不再对Enza耐药25。CRISPR/Cas9已在PC中成功靶向AR，在TNBC中可能具有相同作用。
纳米技术克服TNBC耐药
纳米技术的进步带来了输送药物至癌细胞的新方法，通过纳米颗粒进行靶向治疗有望解决癌症治疗中存在的问题。纳米颗粒的优点是体积小、载药量高、循环半衰期长、全身毒性低、肿瘤组织渗透性强和释放可控。
脂质体是约400nm的纳米颗粒，含有阿霉素的脂质体已用于BC治疗。Dai等设计了一种可靶向TNBC的脂质体，可输送阿霉素和索拉非尼至癌细胞26。另有一种附着于雌激素衍生物的脂质体，对小鼠TNBC异种移植肿瘤显示出治疗作用。另一研究中，抗雄激素金纳米颗粒与AR的亲和力是游离抗雄激素的5~11倍，同时亦优于内源性雄激素，从而提高了疗效27。
通过纳米技术可以大大提高 TNBC 治疗的效率。然而，在 TNBC 背景下，尚未评价纳米颗粒抑制 AR 基因的情况。因此，使用纳米载体抑制和靶向AR治疗 TNBC 值得未来深入研究。
1. Choupani E, Mahmoudi Gomari M, Zanganeh S, et al. Newly Developed Targeted Therapies Against the Androgen Receptor in Triple-Negative Breast Cancer： A Review. Pharmacol Rev. 2023;75(2):309-327. doi:10.1124/pharmrev.122.000665.
2. Howard FM and Olopade OI (2021) Epidemiology of triple-negative breast cancer: a review. Cancer J 27:8–16.
3. Zimmer AS (2021) Triple-negative breast cancer central nervous system metastases from the laboratory to the clinic. Cancer J 27:76–82.
4. Wein L and Loi S (2017) Mechanisms of resistance of chemotherapy in early-stage triple negative breast cancer (TNBC). Breast 34(Suppl 1):S27–S30.
5. Lehmann BD, Jovanovic B, Chen X, et al. (2016) Refinement of triple-negative breast cancer molecular subtypes: implications for neoadjuvant chemotherapy selection. PLoS One 11:e0157368.
6. Niemeier LA, Dabbs DJ, Beriwal S, Striebel JM, and Bhargava R (2010) Androgen receptor in breast cancer: expression in estrogen receptor-positive tumors and in estrogen receptor-negative tumors with apocrine differentiation. Mod Pathol 23:205–212.
7. Rahim B and O’Regan R (2017) AR signaling in breast cancer. Cancers (Basel) 9:21.
8. Gottlieb B, Beitel LK, Nadarajah A, Paliouras M, and Trifiro M (2012) The androgen receptor gene mutations database: 2012 update. Hum Mutat 33:887–894.
9. Gucalp A and Traina TA (2016) Targeting the androgen receptor in triple-negative breast cancer. Curr Probl Cancer 40:141–150.
10. Mina A, Yoder R, and Sharma P (2017) Targeting the androgen receptor in triple negative breast cancer: current perspectives. OncoTargets Ther 10:4675–4685.
11. Gucalp A, Tolaney S, Isakoff SJ, et al; Translational Breast Cancer Research Consortium (TBCRC 011) (2013) Phase II trial of bicalutamide in patients with androgen receptor-positive, estrogen receptor-negative metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res 19:5505–5512.
12. Bernales S, Guerrero J, G omez F, Alfaro IE, and Protter AA (2012) Effect of MDV3100, a novel androgen receptor signaling inhibitor, on cell proliferation and tumor size in an apocrine breast cancer xenograft model. J Clin Oncol 30(15 Suppl):3072.
13. Gerratana L, Basile D, Buono G, De Placido S, Giuliano M, Minichillo S, Coinu A, Martorana F, De Santo I, Del Mastro L, et al. (2018) Androgen receptor in triple negative breast cancer: A potential target for the targetless subtype. Cancer Treat Rev 68:102–110.
14. Bardia A, Gucalp A, DaCosta N, Gabrail N, Danso M, Ali H, Blackwell KL, Carey LA, Eisner JR, Baskin-Bey ES, et al. (2018) Phase 1 study of seviteronel, a selective CYP17 lyase and androgen receptor inhibitor, in women with estrogen receptor-positive or triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat 171:111–120.
15. Gupta S, Nordquist LT, Fleming MT, Berry WR, Zhang J, Ervin SL, Eisner JR, Baskin-Bey ES, and Shore ND (2018) Phase I study of seviteronel, a selective CYP17 lyase and androgen receptor inhibitor, in men with castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res 24:5225–5232.
16. Bianchini G, Balko JM, Mayer IA, Sanders ME, and Gianni L (2016) Triplenegative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease. Nat Rev Clin Oncol 13:674–690.
17. Robles AJ, Cai S, Cichewicz RH, and Mooberry SL (2016) Selective activity of deguelin identifies therapeutic targets for androgen receptor-positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 157:475–488.
18. Lehmann BD, Bauer JA, Schafer JM, Pendleton CS, Tang L, Johnson KC, Chen X,Balko JM, G omez H, Arteaga CL, et al. (2014) PIK3CA mutations in androgen receptor-positive triple negative breast cancer confer sensitivity to the combination of PI3K and androgen receptor inhibitors. Breast Cancer Res 16:406.
19. Clegg NJ, Wongvipat J, Joseph JD, Tran C, Ouk S, Dilhas A, Chen Y, Grillot K, Bischoff ED, Cai L et al. (2012) ARN-509: a novel antiandrogen for prostate cancer treatment. Cancer Res 72:1494–1503.
20. Speers C, Zhao SG, Chandler B, Liu M, Wilder-Romans K, Olsen E, Nyati S, Ritter C, Alluri PG, Kothari V, et al. (2017) Androgen receptor as a mediator and biomarker of radioresistance in triple-negative breast cancer. NPJ Breast Cancer 3:29.
21. Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, Jievaltas M, Luz M, Alekseev B, Kuss I, et al.; ARAMIS Investigators (2019) Darolutamide in nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 380:1235–1246.
22. LoRusso P, Hamilton E, Ma C, Vidula N, Bagley RG, Troy S, Annett M, Yu Z, Conlan MG, and Weise A (2022) A first-in-human phase 1 study of a novel selective androgen receptor modulator (SARM), RAD140, in ER1/HER2 metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 22:67–77.
23. Kounatidou E, Nakjang S, McCracken SRC, Dehm SM, Robson CN, Jones D, and Gaughan L (2019) A novel CRISPR-engineered prostate cancer cell line defines the AR-V transcriptome and identifies PARP inhibitor sensitivities. Nucleic Acids Res 47:5634–5647.
24. Kawamura N, Nimura K, Saga K, Ishibashi A, Kitamura K, Nagano H, Yoshikawa Y, Ishida K, Nonomura N, Arisawa M, et al. (2019) SF3B2-mediated RNA splicing drives human prostate cancer progression. Cancer Res 79:5204–5217.
25. Tietz KT and Dehm SM (2020) Androgen receptor variants: RNA-based mechanisms and therapeutic targets. Hum Mol Genet 29(R1):R19–R26.
26. Dai W, Yang F, Ma L, Fan Y, He B, He Q, Wang X, Zhang H, and Zhang Q (2014) Combined mTOR inhibitor rapamycin and doxorubicin-loaded cyclic octapeptide modified liposomes for targeting integrin a3 in triple-negative breast cancer. Biomaterials 35:5347–5358.
27. Dreaden EC, Gryder BE, Austin LA, Tene Defo BA, Hayden SC, Pi M, Quarles LD, Oyelere AK, and El-Sayed MA (2012) Antiandrogen gold nanoparticles dualtarget and overcome treatment resistance in hormone-insensitive prostate cancer cells. Bioconjug Chem 23:1507–1512.
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