2022年3月1日起，新版医保目录将正式实施。本次医保目录调整中，23种抗肿瘤用药新调入医保目录，其中，作为目前国内唯一获批适用于治疗BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌患者的靶向治疗药物组合，达拉非尼联合曲美替尼的肺癌适应症成功进入医保，有望惠及更多国内患者。【肿瘤资讯】特别邀请山西白求恩医院张俊萍教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院于雁教授与南昌大学第二附属医院刘安文教授与读者分享BRAF基因突变的预后特征及达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌患者的疗效与安全性。
BRAF基因突变是多瘤种不良预后指标，常规治疗手段疗效欠佳
张俊萍教授：随着近十多年来精准诊断、精准治疗技术的发展，我们对于肺癌驱动基因的认识得以加深，对BRAF基因突变也有了更多的了解。BRAF突变是一项不良预后指标，大量的临床研究都显示，包括肺癌在内，以BRAF基因突变驱动的肿瘤患者具有相对更短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。一项回顾性研究显示，对比BRAF野生型患者，BRAF V600突变型的非小细胞肺癌患者具有更差的OS，仅有29.3个月，而非BRAF突变的患者则有72.4个月，P＜0.001，即该差别具有显著性。
此外，常规的化疗和如今常用的免疫治疗对于BRAF突变的非小细胞肺癌患者的疗效也难以令人满意，客观缓解率（ORR）通常小于25%，PFS很难超过8个月，对于当时还未有靶向治疗方案的BRAF突变晚期肺癌患者来说，这8个月很可能就是最后的寿命，这也是为什么我们认为BRAF突变是一项不良预后指标。
在除肺癌外的其他瘤种中，BRAF突变往往也预示着更差的预后。例如在一项纳入了197例黑色素瘤患者的回顾性研究中，BRAF突变型患者较BRAF野生型患者具有更短的OS，而另一项针对转移性结直肠癌患者的回顾性研究则显示，BRAF V600突变型转移性患者的生存期仅为11.4个月，非BRAF V600突变型患者的生存期则能达到60.7个月，足见在其他瘤种中BRAF突变也同样是预后不良指标。
双靶组合临床表现优异，高效低毒临床易管理
于雁教授：自从精准靶向治疗在临床实践中得到应用以来，无论是医生还是患者都已认可其疗效，越来越多的靶向药物上市也为更多患者带来了希望。BRAF V600作为一种少见突变，在达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案上市后，这部分患者也获得了较好的预后。
双靶方案此前已在临床研究中取得了非常好的疗效，在多队列、多中心、非随机、开放性II期研究BRF113928中，双靶方案一线治疗BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌患者，ORR可以达到64%，中位持续缓解时间（DoR）达到了10.4个月，中位PFS达到了14.6个月，患者的OS则延长到了24.6个月，这是一个非常好的数据。在我们关注的长期生存方面，5年生存率超过了22%，即超过五分之一的患者都能存活超过5年，而既往接受经典治疗手段的患者5年生存率可能仅为个位数，这是非常令人惊讶且高兴的成就。另一项由中山大学肿瘤防治中心张力教授领衔的前瞻性研究探索了双靶方案针对我国BRAF V600E突变型晚期非小细胞肺癌患者的疗效，该研究数据发表于2022年的世界肺癌大会（WCLC）。结果显示，截止2021年3月，中位随访5个月时，独立评审委员会或研究者评估的ORR达到了75%，已经超出了在BRF113928中取得的成绩，这一结果是非常惊人的，提示双靶方案可能对于中国患者的疗效较全球患者更好，当然我们也需要承认，该研究目前随访时间较短，PFS和OS数据都尚未成熟，因此研究结论还需要未来更大规模的III期临床研究以进行验证，但即便如此，目前其结果的公布依然给患者带来了希望。
靶向治疗已成驱动基因阳性肺癌脑转移治疗优选，双靶方案抑制脑转疗效优越
刘安文教授：脑转移不仅是BRAF突变型非小细胞肺癌的一个常见并发症，也是非小细胞肺癌整体人群的远端转移中比较棘手的一种。脑转移的发生会严重影响患者的生活质量，脑转移患者预后较差，一旦发生脑转移，患者症状负荷增加，生活质量会明显下降，在未得到妥善治疗的前提下，肺癌脑转移患者的自然平均生存时间仅为1~2个月。
在临床实践中，10%~15%的非小细胞肺癌患者在初诊时已发生脑转移，在整个疾病病程中约50%的患者会发生脑转移，因此，在入院时以及随访复查时我们会建议患者进行常规颅脑MRI检查，希望及时发现脑转移并对脑转移病灶进行干预。对于脑转移有症状而颅外病灶稳定的非小细胞肺癌患者，我们会采取积极的局部治疗，一般若脑转移瘤数目≤3个，可采用手术切除脑转移瘤、SRT或SRT联合全脑放疗等局部治疗手段；若脑转移瘤数目＞3个或体积较大，则考虑行WBRT或SRT。如今靶向治疗的发展让人惊喜，对于驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者，靶向治疗对脑转移的疗效较好，因此，如今对于出现脑转移的驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者，首选的治疗方式是靶向治疗。针对出现脑转移的BRAF V600突变型非小细胞肺癌患者，双靶方案可以起到很好的疗效，在BRF113928研究中，一线治疗组及后线治疗组都有脑转移患者入组，观察到有患者达到PR，取得了很好的疗效，真实世界中更是有患者达到CR疗效，因此对于BRAF V600突变型非小细胞肺癌患者来说，若出现脑转移，双靶方案将是很好的治疗选择。
安全性是治疗方案选择考量因素，双靶方案容易管理不良反应可管可控
刘安文教授：达拉非尼+曲美替尼的双靶方案在临床实践中的安全性较好，≥3级不良反应的发生率较低。其中，最常见的不良反应是发热，双靶方案导致发热的机制可能与MAPK通路中p38依赖的信号通路被激活有关，该通路的激活将导致下游促炎细胞因子表达上调，从而引起发热。从研究数据看来，发热通常发生在治疗早期，可逐步消退，与临床预后无关。通常首次发热的中位发生时间为治疗开始后19天，中位持续时间为9天，其中94%为1-2级发热，再次发热的中位发生时间为治疗开始后的24-31天，中位持续时间4-5天，89%为1-2级发热。一项纳入1076例患者的回顾性分析显示，98.4%以上发热的患者经处理可完全恢复和控制。
除发热外，双靶方案治疗中常出现的不良反应还包括消化系统不良反应与皮肤不良反应，这些不良反应都可通过明确的对症处理进行管控。至于临床管理中较为棘手的血液毒性相关不良反应，双靶方案治疗中发生率相对较低且具有明确的处理原则，对于1~2级血液学毒性，需在监测全血细胞计数的前提下继续治疗，而对于3~4级血液学毒性，则需中断治疗直至毒性降低为1级或以下，在重启治疗时还需考虑将药物剂量降低一个等级。如中断治疗后血液学毒性并未下降，则应考虑永久停药。总体而言，在临床实践中双靶方案的不良反应是可管可控的。
张俊萍教授：对于晚期肺癌来说，治疗方案的选择首先当然应考虑药物的疗效，目前可以在国内上市的药物，都已经在前期的临床研究中证明有效，但除此之外，还有一些因素是我们必须考虑的，包括药物的可及性、安全性和治疗依从性。一些刚上市的新药虽然可能在临床研究中取得了很好的疗效，但其价格高昂，尽管可能疗效很好，患者却可能难以负担其价格，但如果药物进入了医保，那可及性将大大提高，价格相对较容易承受。
此外就是安全性，这也是我们非常重视的一项因素。一些患者“谈癌色变”的原因其实就是惧怕癌症治疗中的不良反应，由于担心化疗、放疗等治疗手段对身体的伤害，所以逃避治疗，导致耽误病情。如今在精准治疗时代，靶向治疗药物较化疗更为高效、低毒，是临床中合理的选择，当然，即便在临床实践中使用靶向治疗药物，我们也需要考虑患者的个体情况，选择个性化的用药方案以减轻治疗中的不良反应。当一款药物满足了可及性与安全性，价格可承受，高效低毒，那么患者当然愿意选择，也就保障了治疗依从性，而靶向药物就可以很好地满足这些需求，这也是为什么我们将靶向治疗视作二十年来肺癌领域中最大的突破。
在针对BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌患者的治疗中，达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案可以取得很好的疗效，且在2023年3月1日起，双靶方案的肺癌适应症将进入医保目录，相信这对于BRAF V600突变的肺癌患者来说，是一个极大的好消息。
靶向治疗为患者带来显著获益，期待未来适用面进一步拓宽
于雁教授：进入新世纪以来，精准治疗为肺癌患者带来了希望，在过去二十年来的发展中，我们也看到了精准治疗的发展。从最初仅可对EGFR等个别靶点进行靶向治疗，到如今层出不穷的精准靶向治疗药物上市，为患者带来越来越久的生存获益，针对越来越多的靶点，通过更新迭代解决前代药物的耐药难题，精准治疗正为医生和患者带来越来越多的希望，也让我们对未来充满了希望。
未来，我希望首先可以发现更多靶点，并针对新靶点研发更好的药物，给原本无法享受精准治疗的患者带去希望。其次，希望进一步探索靶向治疗的更多应用模式以获得更好的疗效，例如与化疗联合，与免疫治疗联合，与手术联合，与放疗联合，或是如同达拉非尼与曲美替尼一样进行多靶向药物的联合。最后，则是尝试探索靶向治疗在更早的疾病分期中得到应用，目前靶向治疗的主要应用还局限于晚期疾病的治疗，未来或许可以进一步前推，让术后辅助治疗达到chemo-free模式，或是让更早期的患者达到根治效果，为癌症患者真正带来长生存的希望。
专家简介
山西白求恩医院肿瘤中心副主任
山西科学技术学科带头人；
中国医药生物技术协会理事单位理事；
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专委会常委；
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专委会常委；
中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗分会委员；
CSCO理事，CSCO免疫治疗专委会常委；
中国抗癌协会化疗专委会委员；
中国医师协会肿瘤分会常委；
中国老年学会精准医学与肿瘤MDT专委会常委；
《中国肿瘤生物治疗杂志》《肿瘤研究与临床杂志》编委；
山西省医师协会肿瘤分会副主委；
山西省抗癌协会理事，肿瘤转移防治专委会主委；
山西省生物免疫治疗专委会副主委，老年肿瘤专委会副主委；
山西省老年医学学会胸部肿瘤分会副会长
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内科教研室
中国临床肿瘤学会 (csco) 理事
黑龙江省抗癌协会 常务理事
黑龙江省医学发展基金 理事
中国抗癌协会化疗专业委员会 常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗委员会 常委
中国医疗保健国际交流会肿瘤姑息治疗与人文关怀委员会 常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 常委
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会 委员
黑龙江省医师协会肺癌专业委员会 主任委员
黑龙江省医学会癌症姑息息治疗委员会 主任委员
黑龙江省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 主任委员
黑龙江省医学会肺癌专业委员会 副主任委员
黑龙江省保健国际交流促进会肺癌预防和规范化诊疗分会 副主任委员
南昌大学第二附属医院肿瘤综合诊治中心主任
南昌大学第二临床医学院肿瘤教研室主任
江西省肿瘤临床转化重点实验室主任
江西省研究型医院学会肿瘤学分会 主任委员
江西省医学会第五届肿瘤学分会委员会 副主任委员
江西省抗癌协会放疗专业委员会 副主任委员
江西省医学会肿瘤学分会委员会 副主任委员
江西省抗癌协会第六届理事会 副理事长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会第一届委员会 常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会 常务委员
中国抗癌协会放疗专业委员会 委员
国家自然科学基金一审专家
美国MD Anderson 癌症中心，访问学者
MCC号TML23021577有效期2024-02-17，资料过期，视同作废。
排版编辑：Winnie
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