肺癌已经全面进入精准治疗时代，特别是对于晚期非小细胞肺癌的靶向治疗，一些原本少见的靶点也已经获批了对应的靶向治疗药物。2022年3月，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变的晚期非小细胞肺癌的适应症获批，2023年3月起，该适应症将纳入医保，显著缓解患者的用药负担，为更多患者带来光明的前景。【肿瘤资讯】特别采访了河南省肿瘤医院王启鸣教授、山西省肿瘤医院宋霞教授及中国医学科学院肿瘤医院段建春教授，邀请专家与读者分享BRAF基因突变患者的特征、临床中对于D+T联合治疗的安全性管理及其进入医保目录的意义。
BRAF基因突变提示更短生存期，在多瘤种中可视为不良预后指标
王启鸣教授：在肺癌中，BRAF基因突变是一个不良预后指标，可能会导致患者更短的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。此前，一项回顾性研究显示，与BRAF野生型相比， BRAF V600突变型的非小细胞肺癌患者具有更差的总生存期，仅为29.3个月，而BRAF野生型患者则为72.4个月，差距非常明显。包括化疗、免疫治疗在内的既往治疗手段对BRAF突变型的非小细胞肺癌患者的疗效难以令人满意，客观缓解率（ORR）通常在25%以下，PFS也很难超过8个月，在肺癌之外的其他恶性肿瘤中，BRAF基因突变往往也预示着较差的预后，例如在一项纳入了197例转移性黑色素瘤患者的前瞻性研究中，BRAF突变的患者对比BRAF野生型患者具有更差的总生存期。而在另一项针对转移性结直肠癌患者的回顾性研究中，BRAF V600突变型患者相比BRAF野生型患者总生存期显著缩短，其中BRAF V600E突变型患者的总生存期仅为11.4个月，而非BRAF V600E突变患者的总生存期为60.7个月，BRAF野生型患者则为43个月，三者差异比较明显。
宋霞教授：非小细胞肺癌的驱动基因可分为常见靶点及少见靶点，其中，常见靶点包括我们熟悉的EGFR、ALK等，少见靶点则包括BRAF、KRAS、MET等。BRAF突变在非小细胞肺癌中的发生率约为1%~5%，但是考虑到我国较为庞大的肺癌患者基数，因此临床实践中BRAF突变的肺癌患者并不稀少。BRAF的常见突变亚型为BRAF V600，其临床特征与其他常见或少见基因突变差别不大，常见于女性、不吸烟的患者，易发生脑转移。
在临床中，BRAF突变患者人群的预后较差，且由于这部分患者对化疗、免疫治疗等并不敏感，疗效较差，过去患者总体生存较差。但目前达拉非尼联合曲美替尼的双靶向治疗方案已经进入了临床，取得了很好的疗效，无论是ORR还是PFS、OS都能给患者带来较好的获益，可以说为患者带来了福音。
BRAF单靶抑制疗效难达靶向治疗标准，双靶向精准抑制取得更佳疗效
段建春教授：肺癌已经进入了精准诊疗时代，对于BRAF V600型晚期非小细胞肺癌，达拉非尼与曲美替尼于2022年3月获批了对应适应症。区别于EGFR、ALK等靶点的单药治疗方案，达拉非尼与曲美替尼的联合方案是一种双药方案，但其目的都旨在帮助患者取得更好的疗效。
对于BRAF V600靶点，早期在黑色素瘤及非小细胞肺癌的探索中，单靶治疗方案其实也在临床研究中也体现出较化疗、免疫治疗更优越的疗效，在VE-BASKET篮子研究和BRF113928研究中，单靶治疗方案都表现出一定的抗肿瘤活性，但整体疗效难以令人满意，其中VE-BASKET篮子研究中单靶取得了37.1%的ORR与6.5个月的mPFS，以及15.4个月的mOS，大致相当于在未经选择的晚期非小细胞肺癌患者中应用含铂双药化疗+抗血管生成治疗的疗效，远远未达到我们对于靶向治疗的期待，相比之下，对于EGFR突变、ALK融合的患者，靶向治疗可以达到60%~80%的ORR，mPFS可达18~19个月，甚至在ALK融合中可达到25个月以上的mPFS，因此BRAF的单靶治疗方案的疗效难以令人满意，所以研究者试图探索更好的治疗方案。
达拉非尼+曲美替尼的双靶治疗方案可以针对MAPK的上下游通路进行更好地抑制。BRAF突变会导致BRAF结构性激活，通过MAPK通路致细胞信号失控，导致细胞异常增殖，肿瘤发生，BRAF抑制剂达拉非尼可以强效阻断抑制BRAF V600突变，阻断异常增殖信号向下游MEK传导，而作为MEK抑制剂，曲美替尼可以强效抑制MEK激酶，进一步加强增殖信号的阻断，从而促进肿瘤细胞凋亡，通过两种靶向治疗药物的组合，双管齐下，达到更好地促进肿瘤凋亡，达到强效抗肿瘤的效果。在临床研究中，双通路的阻断也表现出很好的疗效，为BRAF V600突变型患者带来更高的ORR与更长的PFS，该治疗方案也迅速在美国及国内获批适用于治疗BRAF V600突变的黑色素瘤与非小细胞肺癌，并在国内纳入了医保，这将为国内的患者带来更为光明的治疗前景。
D+T靶向治疗安全性较好，通常不良反应对照支持可达到缓解
宋霞教授：在晚期非小细胞肺癌的治疗中，常用的系统治疗方法包括化疗、免疫治疗及靶向治疗等，由于不同治疗方法的作用机制不同，因此患者会出现的不良反应也会不同，对应也就存在不同的安全管理策略。
化疗是一柄双刃剑，它对正常的体细胞也具有一定杀伤力，也因此导致一些患者提起化疗如同“谈虎色变”，虽然，经过临床管理可以对呕吐、骨髓抑制等不良反应起到一定抑制作用，但相对来说患者还是可能会出现一些不良反应。免疫治疗则可能对全身任何一个系统产生免疫相关不良反应，临床上需要根据患者出现不良反应的部位及免疫相关不良反应的发生机理进行管理，有些患者的免疫相关不良反应比较严重，要求我们及早发现、及早诊断并及早处理。
靶向治疗在晚期非小细胞肺癌的系统治疗中，属于相对安全性最好，不良反应相对最温和的一种治疗模式。常见的不良反应包括以腹泻为主的消化道反应，皮疹等，也可能导致肝损伤、低蛋白血症等。但总之靶向治疗相对来说在肺癌中是安全性最高，毒副反应相对最少、临床上也较容易做好管理的系统治疗方案，大部分患者都可以通过门诊、居家指导，或通过临床医生的指导来应对治疗中遇到的不良反应。
段建春教授：肺癌迈入靶向治疗时代以来，很多靶向治疗药物都是口服药物，为患者带来了很大的生活便利性，但是考虑到医生对患者的复诊可能为每2个月一次，因此药物的安全性也需要达到很好的保障，如果药物安全性较差，患者需反复就诊咨询，可能也无法达到这样的复诊频率。达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案在临床研究中展现了一定的不良反应发生率，其中≥3级不良反应的发生率较低，最常见的是发热，这可能与MAPK通路中p38依赖的信号通路被激活有关，该通路被激活会导致下游促炎细胞因子表达上调引起患者发热，从研究数据看来，发热通常发生在治疗早期，在对症药物的支持下，患者的发热可逐步消退，与患者的预后无明确相关性。
通常首次发热的中位发生时间为治疗开始后19天，中位持续时间为9天，其中94%为1-2级发热，即发热温度不超过38.5度，再次发热的中位发生时间为治疗开始后的24-31天，中位持续时间4-5天，89%为1-2级发热。随着对双靶治疗的临床研究的积累，一项纳入1076例患者的回顾性分析显示，98.4%以上发热患者经处理可完全恢复。
除发热外，其他常见不良反应为消化系统不良反应与皮肤不良反应，都可以进行明确的对症处理，例如止吐、止泻药物、皮肤的清洁保护等。对于双靶可能导致的血液毒性，同样具有明确的处理原则，即进行血常规的检测，通常在用药早期建议进行较为频繁的监测，如发生1/2级白细胞减少，通常尚可继续治疗，但如出现3/4级白细胞减少，那么需中断治疗直到白细胞减少降低为1级或恢复正常再重启治疗，重启时也应考虑将药物剂量降低一个等级。如毒性未下降，则提示患者的耐受性较差，应该永久停药，但发生的概率非常低。
D+T进入医保目录体现公平性，填补医保目录空白
王启鸣教授：我国的医保谈判制度自推出以来就受到了广大人民群众的关注，每年的医保谈判也都在各界的注视下完成。因此，医保目录的调整一定要符合人民群众的需要，需要符合一些原则，包括有效性、安全性、经济性、创新性和公平性。
其中，有效性原则是首要考虑因素，药物应当能给予患者更长的生存期、更高的生活质量，这也是我们必须要首先考虑的因素。通常一款可以进入医保的药物，应该在临床研究或真实世界研究中取得令人满意的疗效，并获得国内外权威指南的认可。其次是安全性，抗肿瘤药物的安全性正在得到越来越多的重视，我们当然希望患者从治疗中获益的同时，也尽可能减少不良反应。近些年来，靶向治疗的发展可以说一定程度扭转了一部分患者对癌症治疗的担忧。第三点则是经济性，这是谈判代表需要考虑的问题，我国是一个正在老龄化的人口大国，庞大的市场为医保局带来了与药企谈判时巨大的议价空间，由于进入医保的药物将会在临床实践中获得优先考虑，因此药企也应该给出合理的价格，同时医保局也应当充分考虑医保基金的承受能力，不能造成医保基金的浪费。第四个维度则是创新性和公平性，以非小细胞肺癌为例，此前，针对EGFR、ALK这些靶点已经有多款靶向治疗药物进入了医保，对于这些常见驱动基因的患者来说，在临床用药时具有充分的选择空间。但是，BRAF V600突变的患者同样也应该获得医保的保障。2023年，首个获批BRAF V600型非小细胞肺癌的靶向治疗方案，即达拉非尼联合曲美替尼进入了医保，这就体现了医保药物评审的创新性和公平性，该方案的加入填补了医保目录中的空白。
河南省肿瘤医院内科副主任，呼吸内科三病区主任
美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授
美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
全国第四届“白求恩式好医生”，“白求恩式好医生”奖章获得者
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事、CSCO血管靶向专委会副主委
中国抗癌协会青年理事会执行副秘书长、常务理事
中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家
河南省肺癌诊疗中心主任、河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委
河南省医学会肿瘤医学分会候任主任委员
河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员
Cancer、 Annals of Oncology等33个SCI期刊审稿人
《Annals of Translational Medicine》、《JCO中文版-肺癌专刊》、
《中国肿瘤临床与康复》编委
山西省肿瘤医院
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会山西省COE中心主任
中国老年肿瘤学会肿瘤与微生物专委会常委
中华医学会肿瘤内科专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员
中国医促会胸部肿瘤分会、肿瘤内科分会委员
北京肿瘤防治研究会肺癌专委会、免疫专委会、药物不良反应专委会副主任委员
山西省老年医学学会胸部肿瘤分会会长
山西省老年医学学会、山西省抗癌协会常务理事、山西省医学会理事
山西省抗癌协会肺癌专委会、肿瘤转移专委会、靶向治疗委员会副主任委员
山西省营养学会肿瘤分会副主任委员
山西省学术科技带头人、三晋英才
中国医学科学院肿瘤医院山西医院 内科主任
中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤内科
CSCO理事
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO免疫治疗专家委员会委员
CSCO青年专家委员会委员
CSCO肉瘤专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会 常务委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常委
北京医学会肿瘤学分会青年委员会委员
教育部“创新团队”骨干成员
国自然青年基金，国自然面上项目获得者
荣获“教育部科技进步一等奖”，“国家科技进步二等奖”，“2021 年度茅以升科学技术奖——北京青年科技奖”
长期致力于肺癌为主的胸部肿瘤的规范化个体化多学科综合治疗及转化研究。
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