随着技术的发展，晚期肺癌的治疗正在全面步入精准治疗时代，包括BRAF V600在内的少见靶点也已拥有较化疗更优效的靶向治疗方案。另一方面，2016年以来，国家医保谈判制度的建立使得更多抗肿瘤治疗药物得以以极快的速度进入国家医保，大大缓解了我国癌症患者的用药负担。2023年3月1日起，针对BRAF V600突变晚期非小细胞肺癌患者的达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗方案进入医保，将有望为国内患者带来更多获益。【肿瘤资讯】特邀山东省肿瘤医院王哲海教授、中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授及青岛大学附属医院于壮教授与读者分享BRAF突变的既往治疗手段、双靶治疗方案的疗效数据及临床管理策略，以及其进入医保目录的重要意义等。
BRAF基因突变为肺癌少见驱动基因，目前推荐对晚期患者开展常规基因检测
于壮教授：在所有恶性肿瘤中，肺癌无论是发病率还是死亡率都排名前列，而其中非小细胞肺癌占所有肺癌的80%左右，非小细胞肺癌中又以腺癌为主。目前，对于晚期肺癌患者，特别是肺腺癌患者，我们都推荐患者进行全基因测序，因为随着精准诊断技术的发展，我们发现了很多肺癌的驱动基因，其对应的靶向治疗药物应用于临床后，彻底改写了对应患者的标准治疗，对患者的生活质量、生存时间进行了改善，改善晚期肺癌患者生活质量较差、生存时间较短的情况，近乎成为一种慢性病。
在这些驱动基因中，有些较为常见，例如EGFR，约占40%，但随着技术深入，我们也在发现更多少见靶点，并针对其研发了对应的靶向治疗药物，改变了这些患者的生存状态。其中，BRAF突变在非小细胞肺癌中的发生率约为2%~4%，其中以BRAF V600亚型最为常见。BRAF突变易发生于老年、女性、不吸烟的腺癌患者，患者更容易出现包括脑转移、骨转移在内的远处转移，容易出现胸水等严重影响生活质量的并发症，无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等关键临床指标也较差，复发转移风险较高，特别是对于已经无法进行手术的患者，如存在肺门、纵隔淋巴结转移、锁骨上淋巴结转移的患者等，因此BRAF基因突变是一个不良预后指标。既往，如果检测发现晚期患者存在BRAF基因突变，受限于医疗条件，可能只能采取以含铂双药方案为主的化疗，例如顺铂/卡铂联合培美曲塞/紫杉醇的治疗方案。而免疫治疗虽然也受到极大的关注，但很遗憾目前无论是单药还是联合化疗，客观缓解率（ORR）都较低，仅为20%左右，中位PFS也较短。但目前对于BRAF V600突变的晚期肺癌，我们已经拥有了靶向治疗方案并应用于临床实践中，患者的临床结局得到了改善，在选择治疗方案时，我们也本着“有靶打靶”的原则，选择更具针对性的靶向治疗，对这部分患者起到更好的疗效。
王哲海教授：国外的NCCN指南、ESMO指南及国内的CSCO指南都推荐对所有晚期NSCLC患者进行BRAF基因检测。在临床实践中，对于晚期NSCLC患者，通常也将BRAF基因检测作为常规推荐检测项目，目前，考虑到达拉非尼联合曲美替尼的靶向治疗方案已经进入了医保目录，我认为对BRAF基因检测的重视程度与常规临床实践应该提高至与EGFR、ALK等经典驱动基因同等地位。
目前，通常的PCR检测技术已经能满足NSCLC一线治疗核心驱动基因的快速检测需求，有一些产品更是已经可以做到涵盖EGFR、ALK、ROS1、MET及BRAF等核心NSCLC驱动基因的多基因联检，出结果也很快。对于条件允许的患者，例如经济条件比较充裕的患者，我们也建议采取NGS检测，可以一次性检测更多位点，相信随着精准医疗理念的推进，精准检测技术也将不断提高，未来也将在临床应用中得到越来越多的普及。
多项临床研究及真实世界研究证实，达拉非尼联合曲美替尼可为患者带来显著获益
于壮教授：虽然BRAF突变的发生比例并不高，但我国肺癌整体发病人群非常大，因此哪怕只有其中约2%~4%发生BRAF突变，也意味着每年新发非常多的BRAF突变患者。既往治疗方案中，无论是化疗还是免疫治疗，都难以达到令人满意的疗效，而达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案，在以下四个大型临床研究中对于BRAF V600突变的晚期患者起到了很好的疗效。
第一项是一项多队列、多中心、非随机、开放性Ⅱ期试验BRF113928研究，该研究中患者一线接受双靶治疗，达到了64%的ORR，中位持续缓解时间（DoR）达到了10个月以上，接近一年，而mPFS则超过了1年，接近15个月，患者总体mOS达到了24.6个月，这意味着，原本对于患者而言是不良预后指标的BRAF突变，经过双靶的一线治疗后，OS超过了2年，达到了与其他治疗靶点近似的效果，更加确信了靶向治疗对于对应患者的有效性。该研究后续的5年长生存随访中，5年生存率达到22%，即超过五分之一的患者都存活超过5年，ORR接近64%，奠定了达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600突变患者中不可撼动的地位。
国内也有专家进行过一项前瞻性、多中心研究，在包含经治及初治患者的20例入组患者中，总体达到了75%的ORR，即约四分之三的患者通过达拉非尼联合曲美替尼的治疗得到了很好的缓解，这一点要优于既往国际多中心研究中64%的ORR，意味着BRAF V600突变的中国患者可能对双靶治疗方案具有较国外患者更好的反应，有更好的获益趋势，当然，目前该研究仅纳入20例样本，且随访时间较短，我们还需要更大样本量的研究以使结论更为可信，期待该研究后续PFS及OS结果的公布。
在另一项针对中国人群的真实世界研究中，总计纳入了国内22家中心的65例BARF V600突变患者，其中54例患者为BRAF V600E突变。结果显示，对于BRAF V600突变患者，若一线接受化疗，DCR和PFS都要逊于接受双靶的靶向治疗。
一项法国的真实世界研究对来自法国14家中心的40例患者进行了随访，BRAF V600突变的晚期非小细胞肺癌患者，经过达拉非尼和曲美替尼的一线治疗，取得了接近16.8个月的PFS，OS约22个月，接近2年。此外，今年有一项在ESMO上发表的真实世界研究回顾了从2011年到2020年十年时间中一线接受达拉非尼联合曲美替尼靶向治疗、化疗、免疫单药或免疫联合化疗这几种治疗方案的BRAF V600突变的晚期非小细胞肺癌患者的临床结局，结果显示，一线接受双靶治疗的患者生存获益最大，优于化疗或免疫治疗。
我们可以看到，无论是在国内的研究还是国外的研究中，都得到了相同的结论，即个体化的精准靶向治疗是BRAF V600突变患者的治疗首选。因此我们推荐对晚期肺癌患者进行基因检测，首先找到明确的治疗靶点，例如BRAF V600突变，施用以达拉非尼联合曲美替尼为代表的精准靶向治疗，将得到更好的疗效。
临床实践需针对患者个体情况制定方案，靶向治疗高效低毒可作为治疗首选
王哲海教授：临床实践中，对于治疗方案的选择，临床医生会考虑三个层面的因素来确定最佳的治疗方案，首先是患者的个体因素，例如患者的年龄、伴发疾病、家庭因素等，其次是疾病的状态，例如疾病的分期、驱动基因，第三则是药物及具体方案的选择，这其中，除疗效外，还需考虑药物或治疗方案的安全性、可及性及患者的治疗依从性等。
目前看来，任何的治疗手段，包括化疗、靶向治疗或免疫治疗，几乎都会为患者带来不同程度的不良反应，因此，在临床实践中，需要根据患者的个体情况来选择合适的治疗方案，例如对于肝功能不好的患者，应该避免肝毒性较强的药物，对于消化系统易激的患者，也要避免选择容易导致呕吐、腹泻等不良反应的药物。另外则是药物的可及性，可及性包括两个方面：是否有药物可用？可用的药物患者是否负担得起？这就需要考量药物是否上市，上市后是否进入医保，未进入医保的话患者是否可以承受价格，患者是否能在所在地方便地购买药物，这些都是关键的因素，特别是进入医保目录，对于当前中国大陆的患者来说，这是非常重要的考量因素。患者的治疗依从性也需考虑，即患者能否持续、足程接受治疗，很多时候，患者可能接受治疗并不方便，选择方便的用药方式可大大减少患者在就医路上的延误，口服药物相比起静脉注射药物就具有更大的优势，如果患者出现不良反应，口服药物也会更容易进行剂量管理。
潘跃银教授：在当前的精准治疗时代，要真正改善晚期肺癌患者的临床结局，有时我们需要多种治疗方式的综合运用。例如对于BRAF v600突变的肺癌患者，我们可能也会考虑应用化疗、免疫治疗或其他联合治疗方案，这就要求我们熟练掌握患者接受不同治疗方式的不良反应管理。
其中，化疗常见的不良反应为骨髓抑制和脱发，后者可能对患者心理上造成一些可逆的伤害，此外还有一些患者可以感知的不良反应。从我的临床经验看来，我会更倾向于优先选择更加精准或毒副反应更轻的治疗方案。免疫治疗可能无法对所有患者都取得不错的疗效，且可能出现全身多器官的免疫相关不良反应，如免疫相关性肺炎、肝炎、心肌炎、甲状腺炎、胰腺炎等，严重时甚至会因免疫相关性毒性导致患者死亡。
靶向治疗相较于化疗或免疫治疗，不良反应较轻，且通常来说，靶向治疗为患者带来的PFS要优于化疗或化疗联合免疫治疗，例如针对BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌患者，达拉非尼联合曲美替尼的靶向治疗方案就可以取得很长的PFS，虽然没有对照化疗或化疗±抗血管生成、化疗±免疫治疗的头对头研究，但是依现有临床数据间接对比，D+T双靶治疗方案有其独特优势。同时，靶向治疗的临床不良反应相对容易管理，在以前不考虑可及性的前提下，D+T双靶治疗方案毫无疑问是针对BRAF V600患者优先的用药选择，如今D+T双靶治疗方案进入了医保目录，我相信将会大大降低患者的治疗成本，未来患者对其的接受度也将会大大提高，医生也会更加倾向于推荐这种高效、低毒的治疗方案，真正改善BRAF V600突变患者的临床结局。
D+T进入医保是患者福音，未来将为更多患者优化临床结局
潘跃银教授：目前，肺癌的治疗已经进入精准治疗时代，我们也在逐渐加深对于少见驱动基因的认识，随着靶向药物的开发，晚期肺癌患者的生存正在发生明显的改善。但是，目前也存在一些已经上市的药物，拥有确切的优异疗效，可能在国外可以较为轻松地买到，但是在国内价格却较高，使患者难以承受，本次达拉非尼联合曲美替尼针对BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌的适应症进入了国家医保目录，对于患者来说无疑是福音，因为再好的药物若无法解决可及性的难题，以普通患者难以承受的价格摆上货架，那么仍然无法满足临床的需要。D+T双靶联合方案进入医保，将为我国医生提供一个非常有利的武器。
我认为国家医保局在进行医保谈判的时候，也会对药物进行多维度综合考量，既要考虑药物的有效性、安全性，也需考虑创新性、公平性及经济性，充分评估后才会将符合需求的药物纳入医保目录。D+T双靶联合方案应该也符合了这些条件，其作为目前全球唯一获批上市的针对BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌的靶向治疗方案，兼具创新性与公平性的考量，相信其在未来将会为更多BRAF V600突变的患者的治疗结局带来显著改善。
专家简介
山东省肿瘤医院
中国临床肿瘤学会常务理事；
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员；
中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员；
中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员；
中国初级医疗保健基金会肺癌专业委员会副主任委员；
山东抗癌协会常务理事；
山东省癌症中心副主任；
山东省抗癌协会肺癌分会主任委员
江淮名医
安徽省肿瘤医院副院长
肿瘤学国家重点专科建设负责人
安徽省恶性肿瘤免疫治疗研究中心负责人
药物临床研究机构执行主任
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
CSCO转化医学专委会副主任委员
CSCO心脏安全专委会副主任委员
CSCO肺癌专家委员会常委
中国医师学会肿瘤多学科专委会常委
中国医师学会肿瘤分会全国委员
国家卫健委药物监测委员会委员
国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员
国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员兼乳腺组副组长
安徽临床肿瘤学会理事长
安徽省医学会肿瘤学分会候任主委
安徽省抗癌协会副理事长
安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员等
获安徽省科技进步一等奖，以第一或通讯作者发表SCI100余篇
青岛大学附属医院肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
山东省医师协会肿瘤科医师分会副主委
山东省抗癌协会肺癌分会副主委
山东省抗癌协会化疗分会副主委
青岛市抗癌协会化疗分会主委
主持“十二五”重大新药创新项目子课题2项
主持山东省自然基金等省市课题多项
获山东省高等学校科学技术二等奖、青岛市科技进步三等奖
以第一/通讯作者发表SCI论著多篇
MCC号TML23021365有效期2024-02-15，资料过期，视同作废。
排版编辑：Raffle
苏公网安备 32059002004080号
