2023年1月18日，国家医疗保障局召开新闻发布会，正式公布2023年国家医保药品目录调整结果。此前，达拉非尼+曲美替尼的黑色素瘤适应症已经进入医保，本次即将于2023年3月1日实行的新版医保目录中，达拉非尼+曲美替尼的肺癌适应症也名列其中，成为首个进入医保目录的针对BRAF V600突变的肺癌靶向治疗方案。【肿瘤资讯】为此特别采访了山东第一医科大学附属省立医院王彩霞教授、江苏省肿瘤医院史美祺教授与青岛大学附属中心医院季有信教授，并邀请专家与读者分享BRAF突变的临床特征、达拉非尼+曲美替尼在临床研究及真实世界研究中的数据以及临床管理中的经验。
精准诊断驱动精准治疗发展，BRAF突变提示不良预后
王彩霞教授：BRAF突变首次报道于2002年的Nature杂志，后来随着研究的深入，我们对BRAF基因的了解也开始加深。BRAF是丝氨酸/苏氨酸激酶（ARAF，BRAF，CRAF）RAF家族成员之一，BRAF是其中最常见的一类原癌基因，它的突变就可能导致形成致癌突变，目前已经在多癌种中发现。BRAF基因的突变主要有三种形式，第一类是强烈地激活BRAF激酶活性，作为单体发出信号，持续激活ERK通路，反馈抑制RAS，阻止BRAF二聚化，保持单体构象，来发挥它的致癌作用；第二类则是中-强活化的激酶活性，并不依赖RAS，中度活化ERK通路，依赖BRAF二聚化，持续二聚体构象，所以需要二聚化持续功能性地活化该通路；第三类是低或者无激酶活性地与CRAF及野生型BRAF形成异源二聚体，与RAS-GTP高亲和力，活化ERK通路，通常伴有上游原癌基因突变导致活化，如RAS、NF1及EGFR，它们对于BRAF抑制剂具有不同的敏感性。正常来说，BRAF作为一种原癌基因，发挥着正常的调理细胞增殖分化的作用，一旦突变就会形成致癌基因。上述三类突变都会驱动肿瘤生长，对于靶向治疗的敏感性也各自不同。
史美祺教授：随着精准诊断与精准治疗技术在肺癌领域取得的突破，陆续有相关的创新靶向治疗药物被开发，对于对应靶点的患者来说，获得的疗效也取得了突飞猛进的提高。既往在化疗时代，对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者来说，化疗提供的获益非常有限，中位总生存期（OS）很难突破一年，自从驱动基因发现以来，精准靶向治疗为患者带来了长期的生存改善，中位OS由不到一年延长到三年，甚至五年以上。
BRAF突变原本是一个不良预后指标，过去我们如果在NSCLC患者中检测出伴有BRAF基因的突变，那么患者可能对于传统的常规治疗手段反应不会很理想，无进展生存期（PFS）和OS都难以令人满意。一项回顾性研究指出，BRAF V600突变型NSCLC患者相较BRAF野生型患者总生存期更短，OS仅29.3个月，野生型则可达到72.4个月，p＜0.001，具有显著的统计学差异。此外，既往的治疗手段如化疗、免疫治疗对BRAF突变型NSCLC的疗效也难以令人满意，客观缓解率（ORR）约为25%，PFS很难超过8个月。
除了NSCLC外，其他肿瘤如果合并BRAF基因突变，通常也意味着更差的预后疗效。一项纳入了197例转移性黑色素瘤患者的前瞻性研究显示，相比BRAF野生型患者，BRAF基因突变型患者的总生存更差，在另一项针对结直肠癌患者的回顾性研究中，BRAF V600突变型患者的中位OS仅有约11.4个月，BRAF野生型患者的中位OS则可以达到43.0个月。
D+T方案临床研究及真实世界疗效优异，进入医保将造福更多国内患者
史美祺教授：对于BRAF V600这样的肿瘤驱动基因，我们一直追求寻找或开发出针对性的靶向治疗手段。达拉非尼+曲美替尼的组合在多项临床研究中取得了很好的疗效数据。在多队列、多中心、非随机、开放性Ⅱ期试验BRF113928研究中，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗晚期BRAF V600突变型非小细胞肺癌患者，达到64%的ORR，中位持续缓解时间（DoR）达到了10.4个月，PFS达到14.6个月，OS超过2年，达到了24.6个月，已经几乎达到了EGFR-TKI的疗效，这样的疗效也可以说达到了我们对靶向治疗的最低要求。目前该研究经过5年的随访，5年OS率达到22%，ORR达到63.9%，与既往数据相当。
而由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头进行的全国、多中心、前瞻性探索达拉非尼+曲美替尼治疗中国BRAF V600E NSCLC患者的Ⅱ期临床研究也于去年WCLC发表了相关结果。截至2021年3月11日，中位随访时间5个月时，共入组了20例初治和经治的BRAF突变NSCLC中国患者。经独立中心评估和研究者评估的ORR高达75%，这个结果已经高于既往报道的全球临床研究BRF113928中一线治疗的ORR数据（64%），这个差距提示达拉非尼+曲美替尼的方案在中国人群中可能具有更优的获益趋势。当然，暂时样本量还较小，中国人群对该靶点的靶向治疗是否较西方人群更加灵敏，双靶方案是否对中国患者疗效更好，都还需要更大样本量的研究进一步验证。同时，独立中心评估和研究者评估的疾病控制率（DCR）分别高达95%和100%。不过因为随访时间较短，中位DoR、PFS、OS尚未达到，但目前的结果已经说明在中国患者中使用达拉非尼+曲美替尼的方案是一个非常有价值、有意义的选择。
除临床研究外，在真实世界中达拉非尼+曲美替尼的方案也展示了不错的疗效。在纳入中国22个中心65例BRAF突变NSCLC患者的一项真实世界研究中，总计54例BRAF V600突变患者中，一线接受化疗的患者的DCR和PFS都要低于接受达拉非尼+曲美替尼的患者。而在另一项纳入了法国14个中心40例BRAF V600突变NSCLC患者的真实世界研究中，一线治疗的PFS达到16.8个月，OS达到21.8个月，与临床数据吻合。而在一项回顾了2011年至2020年的ESMO真实世界研究中，通过对比不同队列的研究结果，也发现达拉非尼+曲美替尼的联合方案可以为患者带来更长的OS获益。
多项研究结果都说明，对于BRAF V600突变的NSCLC或其他癌症患者，采取针对性的达拉非尼+曲美替尼双靶治疗方案可以大概率带来更优的生存获益。更令人惊喜的是，今年，达拉非尼+曲美替尼的NSCLC适应症已经通过国家医保谈判进入了医保目录，可以说在未来将彻底突破价格贵、患者用药可及性差的瓶颈，有望为患者带来更多获益。
脑转移影响患者生存质量缩短生存期，D+T对脑转患者表现强力抗肿瘤活性
季有信教授：脑转移是非小细胞肺癌治疗中一类常见的远端转移，其非常影响患者的生活质量，脑不仅是人体的运动中枢，还是情感中枢、语言中枢等，当脑转移发生后，患者生活质量会出现明显的下降，甚至导致患者残疾。此外，脑转移的发生也会严重影响患者的生存期，一般来说，如果不加以干预的话，平均生存期仅为1~2个月，脑转移是严重影响患者生存期与生存质量的并发症。
对于非小细胞肺癌来说，约10%~15%的患者会在初次就诊时发现已经出现脑转移，而随着近些年以靶向治疗为代表的创新治疗方式对患者生存期的延长，患者在治疗全程中出现脑转移的几率也在逐渐提高，已经达到50%以上，特别是对于存在EGFR、ALK、BRAF等驱动基因的患者，由于通过靶向治疗可获得较长生存期，往往有较大比例患者都会在后续发生脑转移。因此，在患者入院或随访时，我们除对原发病灶进行检查外，还会检查患者的颅脑磁共振，尽早发现脑转移，尽早进行干预。如果患者已经有了一定症状，可能磁共振平扫还难以发现，或存在脑膜转移，此时可能还需要进行增强磁共振，及早介入，取得更好的疗效。
一般来说，对于脑转移患者，如果颅外病灶较为稳定且颅内病灶＜3个，随着技术发展有时这一范围可以增加到＜5个，甚至在5~10个，都可以采取手术或精准放疗，即SBRT、SRS等手段对其进行消灭，而尽量少采用全脑放疗，因为全脑放疗可能会影响患者的生存，还会导致患者感知功能障碍。
靶向治疗方案通常对于脑转移会有一定疗效，有时可以通过联合治疗或增加剂量等方式达到更好的颅内控制。达拉非尼联合曲美替尼对于存在BRAF V600突变的脑转移患者有一定疗效，例如在注册研究BRF113928的队列B和队列C中，都纳入了基线存在脑转移的患者，在经过联合治疗后很多患者达到了部分缓解，甚至在真实世界中还有患者达到完全缓解，可以说疗效非常明显。我们也期待更多的药物上市，为脑转移患者带来更好的疗效。
靶向治疗不良反应相对可管可控，较化疗、免疫治疗更易管理
王彩霞教授：在肺癌等肿瘤的治疗中，化疗、免疫治疗及靶向治疗都是常见的治疗手段。其中化疗作为传统的肿瘤治疗手段，我们具有非常丰富的经验。免疫治疗及靶向治疗是近些年间的新兴治疗手段，为患者带来了很好的疾病控制，可以延迟复发转移、延长患者生存期，但是也会带来新的不良反应管理问题。
从经验来看，化疗的常见不良反应为骨髓抑制、脱发、黏膜炎及胃肠道反应等，作为生物毒性药物，化疗药物可以随着使用次数的增多而累积，导致不良反应的增多，而不良反应出现的原因主要为化疗药物在抗肿瘤生长的同时也殃及了正常细胞的增殖、分化，目前我们对于化疗的临床经验较为丰富，对于相关临床不良反应的管理也具有规范，但一些以骨髓抑制为代表的问题仍然很令人头痛。
免疫治疗的不良反应相比化疗较低，但累及范围较广，而且有时可能会导致一些重要脏器出现问题，例如免疫相关性肺炎、心肌炎、肝炎等，甚至导致神经系统的毒性，有些时候严重的不良反应可能会致命，虽然发生率低，但是有时我们也难以预料患者会不会发生致命性不良反应。
靶向治疗常见的不良反应包括消化道不良反应，如恶心、腹泻，皮肤不良反应如皮疹、瘙痒，以及一些实验室指标的升高，总体来说靶向治疗的不良反应相对较容易预测，也较容易控制，致死率不高。对比化疗，一般不存在剂量累积效应，相对来说可管可控，容易进行患者管理。
期待精准治疗在肺癌领域更深、更广、更向前探索，造福更多少见靶点患者
季有信教授：肺癌精准治疗的出现可以说改变了晚期肺癌患者的预期生存，以前晚期肺癌患者很难取得较长生存，但如今对于一些患者来说，肺癌甚至成为了一种慢性病，生存时间非常长。因此在临床实践中，我们也会尽可能优先选择靶向治疗，我们也在努力探索更多可以适用靶向治疗的靶点，研发更多的药物。肺癌中的基因突变可达到20000个以上，但目前靶向治疗可以针对的靶点可能仅有数十个，因此我们需要更多的药物。
此外，靶向治疗目前的适用主要集中于晚期，我们希望可以进一步拓展靶向药物的适用范围，不再仅仅适用于晚期，也要尝试向更前期发展，例如在辅助治疗阶段，甚至新辅助治疗阶段，从更早阶段介入以达到更好的疗效，甚至是否能应用于肿瘤的预防，在肿瘤尚未发生时就进行阻止，我认为这都值得探索。另外也可以进一步探索肺癌的发生、进展机制，探寻更精准的生物标志物，进一步推动精准治疗的理念。
同时，希望靶向治疗方案都可以早日进入医保目录。本次达拉非尼联合曲美替尼的肺癌适应症进入医保，将有望在未来使得更多、更广泛的患者可以得到精准治疗，我们也期待可以造福更多少见靶点的患者。
山东省医师协会肿瘤精准医疗医师分会主任委员
山东省老年学与老年医学学会生物靶向治疗专业委员会主任委员
山东省医师协会肿瘤精准医疗医师分会免疫治疗协作组组长
中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组委员
国家卫生健康委 “肺癌规范化诊疗”项目专家顾问
中国老年学和老年医学学会第六届理事会理事
山东省药品不良反应监测中心、药物滥用监测中心 外聘专家
山东省医师协会肿瘤多学科综合治疗专业委员会副主任委员
山东省老年学和老年医学学会常务理事
山东省医师协会神经内分泌肿瘤专业委员会副主任委员
山东省抗癌协会生物治疗分会副主任委员
农工党山东省医药卫生工作委员会主任
江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业
专业特长：晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗，参与过近80项国际国内多中心临床新药研究试验，发表论文100余篇，以第一作者发表的SCI论文影响因子最高分32.976分。获省卫生厅新技术引进二等奖二项。
现担任： 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞和小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员 江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员 江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长 江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会 肺癌学组成员 江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员
江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员 南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员 东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员 国际肺癌协会会员，ASCO会员
青岛大学附属中心医院肿瘤综合治疗一科主任医师、教授
青岛市抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会主任委员
美国政府EB1类杰出人才
纽约斯隆凯瑟琳癌症中心访问学者
ASCO全职委员，ESMO会员
Clin Drug Invest副主编
发表 SCI 论文50余篇
MCC号TML2302817有效期2024-02-11，资料过期，视同作废。
排版编辑：Winnie
苏公网安备 32059002004080号
