由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。为改善转移性结直肠癌（mCRC）患者的治疗疗效，多项研究在不断探索强化的三药联合方案的作用，目前研究数据显示不同亚组人群接受三药方案具有不同反应。第178期十邑论坛将对三药方案研究数据进行深入分析。
泉州市第一医院 肿瘤内科主治医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委 员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员
三药化疗 vs 两药化疗
2007年进行的CAIRO和FOCUS等研究显示联合化疗并不优于序贯化疗。然而新型有效药物提供了更多治疗方案，而患者的平均寿命也不允许依次使用所有可用药物。此外，基于分子和临床参数的预后和预测亚组有效性导致个体化治疗逐步取代了“一刀切”的治疗策略。
强化化疗的关键研究是TRIBE研究。研究将FOLFIRI+贝伐珠单抗和FOLFOXIRI+贝伐珠单抗进行比较，三药化疗联合贝伐珠单抗组显著改善中位无进展生存期（PFS），两组中位PFS分别是9.7个月 vs 12.3个月，且三药组将中位总生存期（OS）由22.5个月提高至27.4个月（图1）。两组中有相对比例的患者在接受12周期治疗后接受了维持治疗，两组均有76%的患者接受了二线治疗（表1）。
图1 TRIBE研究PFS和OS
表1 TRIBE研究结果
亚组分析显示BRAF突变患者似乎更能从三药方案中获益。亚组分析结果显示RAS/BRAF野生型患者的中位OS为37.1个月，RAS突变患者中位OS为25.6个月，BRAF突变患者中位OS为13.4个月。因此，不论基线特征和RAS/BRAF状态，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗对于符合纳入标准的患者来说都是可行的治疗选择（图2）。
图2 TRIBE研究不同分子亚型亚组OS
TRIBE2研究对比了FOLFOXIRI+贝伐珠单抗和双药化疗FOLFOX序贯FOLFIRI联合贝伐珠单抗的疗效。和TRIBE研究不同的是联合化疗最多进行8个周期而非12周期，且研究的主要终点是PFS2，也即第1次进展后给予任何治疗后的进展时间。结果显示三药化疗将PFS2从16.4个月增加到19.2个月，将中位OS从25.8个月增加至29.8个月（图3）。同样，接受二线治疗的患者数量相当。
图3 TRIBE2研究PFS2及OS
对所有FOLFOXIRI+贝伐珠单抗对比双药化疗+贝伐珠单抗的患者数据进行meta分析，5项研究的汇总数据再次证实FOLFOXIRI+贝伐珠单抗在中位OS、中位PFS和客观反应率（ORR）方面的获益（表2）。然而BRAF突变患者并未从三药联合贝伐珠单抗治疗中获益。之后3期VISNU-1研究的发表也证实了FOLFOXIRI+贝伐珠单抗优于FOLFOX+贝伐珠单抗。
表2 meta分析结果
BRAF V600E突变肿瘤
BRAF突变肿瘤接受三药化疗的疗效可能取决于原发肿瘤的位置。左半原发BRAF突变肿瘤患者中，三药化疗组和双药化疗组的中位OS分别是13.4个月 vs 22.0个月，而右半原发BRAF突变肿瘤患者中结果相反，三药组和双药组的中位OS分别是23.4个月 vs 16.5个月。
右半队列有更多的微卫星不稳定（MSI）肿瘤，但患者数量过少，难以得出确切结论。这些数据表明BRAF V600E突变肿瘤具有不同的临床和分子特征，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能是右半BRAF突变肿瘤的一种治疗选择。
毒性特征
meta分析显示三药化疗+贝伐珠单抗组的3~4级不良事件（AE）发生率显著增加（表3）。临床最相关的是发热性粒细胞缺乏，发生率从3.7%增加至6.3%，而腹泻从8.4%增加至17.8%。毒性相关死亡没有显著差异。因此，三药化疗联合贝伐珠单抗毒性增加但是可控。
表3 三药方案安全性
抗EGFR联合三药化疗在左半RAS/BRAF野生型肿瘤中的作用
目前还没有前瞻性研究对比三药化疗联合贝伐珠单抗或抗EGFR治疗的疗效。来自5项随机研究的倾向性评分分析将FOLFOXIRI+贝伐珠单抗和FOLFOX+帕尼单抗的数据进行比较，显示两组ORR、PFS、OS和二次切除率均相似，因而疗效相当（表4）。FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组具有更高的非发热性中性粒细胞减少发生率，作者认为应首选FOLFOX+帕尼单抗。但是研究未展示皮肤毒性发生情况。
表4 抗EGFR对比三药方案的疗效
3期TRIPLETE研究在RAS/BRAF野生型患者中比较了FOLFOXIRI+帕尼单抗和FOLFOX+帕尼单抗的疗效和安全性，结果显示两组ORR分别是73% vs 76%，反应深度类似，中位PFS分别是12.7个月 vs 12.3个月，R0切除率分别是25% vs 29%（表5）。研究中12%患者为右半原发肿瘤。研究数据不支持抗EGFR单抗联合三药化疗。
表5 TRIPLETE研究结果
仅肝转移患者
TRIBE研究仅肝转移不可切除患者中，三药化疗联合贝伐珠单抗的获益并不明显，两组转移瘤的R0切除率没有明显差异。然而meta分析中三药化疗联合贝伐珠单抗具有获益，将R0切除率从11.8%增加到16.4%。这可能受到了OLIVIA研究影响，该研究是针对仅肝转移初始不可切除患者的2期研究。
因此之后开展了CAIRO5研究。这是一项在初始不可切除肝转移患者中比较目前最常用方案的前瞻性随机研究。肝脏外科和腹部放射科医师小组在基线对患者进行评估确认不可切除性，随后每2个月评估可切除性。2022年ASCO会议上公布了RAS/BRAF突变和/或右半肿瘤的研究结果。患者随机接受双药化疗+贝伐珠单抗或FOLFOXIRI+贝伐珠单抗。结果显示主要终点中位PFS从9.0个月增加到10.6个月，但是更重要的是ORR从33.3%增加到53.5%，R0切除±消融率从37%增加至51%（表6）。OS结果尚未成熟。因此，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗是仅肝转移患者的首选。
表6 CAIRO5研究结果
小结
因此，右半和/或RAS突变肿瘤患者的最佳一线方案是FOLFOXIRI+贝伐珠单抗。左半RAS/BRAF野生型肿瘤患者应接受双药化疗联合抗EGFR单抗，但是患者也可接受FOLFOXIRI+贝伐珠单抗，之后二线接受化疗联合抗EGFR治疗。BRAF突变右半肿瘤患者可使用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗，左半患者可使用双药化疗+贝伐珠单抗治疗。对于不适合接受伊立替康或奥沙利铂治疗的患者，可以选择双药化疗联合靶向治疗（图4）。
图4 微卫星稳定（MSS）肿瘤患者一线治疗选择
目前进行的一项荷兰横断面研究显示86%的肿瘤科医师讨论过将FOLFOXIRI+贝伐珠单抗作为治疗选择，但是仅1/7的合适患者接受了FOLFOXIRI+贝伐珠单抗。55%的医师报告优选双药化疗+贝伐珠单抗，医师对研究结果和指南知晓率较低，毒性是选择双药方案的最主要原因。因此各国应继续开展类似研究，以获得高质量数据。
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