2023年3月1日起，新版医保目录即将正式实施。在上年度的医保谈判中，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变的晚期非小细胞肺癌的适应症在获批不到一年内成功进入医保目录，这也是该双靶组合继黑色素瘤适应症后又一成功进入医保目录的适应症，有望为数以万计国内患者减轻用药负担。【肿瘤资讯】特邀空军军医大学西京医院张红梅教授、中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授及河北医科大学第四医院丁翠敏教授与读者分享BRAF基因突变的临床特征、临床实践中用药选择的考量因素及达拉非尼联合曲美替尼进入医保目录的重要意义。
BRAF基因突变提示不良预后，单药靶向治疗疗效不及预期
张红梅教授：BRAF靶点并非是肺癌特有的一类驱动基因，在恶性黑色素瘤、结直肠癌中也有发现。在非小细胞肺癌中，BRAF基因的突变率大约为2%-4%，最常见的BRAF V600突变。一般来说，BRAF突变的患者病理类型大约为肺腺癌，常见于年纪略大的患者、女性、不吸烟的患者。在肺癌中，BRAF突变是一个预后不良指标，很多患者诊断时可能已经发生了远端转移，可能已经转移至胸膜、骨或颅脑。
由于国内目前已经有针对BRAF V600突变的靶向治疗方案上市，且PCR、NGS等检测技术已经得到推广，因此对于晚期非小细胞肺癌患者，我们推荐与EGFR、ALK、ROS1等靶点一样常规采取基因检测。既往经验看来，BRAF突变的非小细胞肺癌对化疗的疗效并不好，免疫治疗的疗效也不能让人满意，特别是在如今精准治疗时代，因此，我们希望患者可以优先进行基因检测，筛选出BRAF V600突变的患者，进行更精准的靶向治疗，取得更好的疗效。
曲秀娟教授：既往在针对EGFR、ALK等靶点时，我们通常用单一的TKI类药物，可以取得很好的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的延长，同样的，在对于BRAF V600突变时，我们也会以疗效为依据选择双抑制剂的靶向治疗方案。其实单TKI治疗也可以取得较好的疗效，例如在VE-BASKET篮子研究和BRF113928研究中，单靶治疗方案都表现出一定的抗肿瘤效果，但整体疗效距离预期还有一定距离，在VE-BASKET篮子研究中，单靶取得了37.1%的客观缓解率（ORR）与6.5个月的mPFS，mOS达到了15.4个月的，而在BRF113928研究中，单靶同样取得了33%的ORR与5.5个月的mPFS，这些数据对比既往EGFR、ALK等治疗靶点的单靶治疗方案相比疗效相差甚远，因此我们希望取得更好的疗效。
于是，研究人员从BRAF通路本身的特点入手，BRAF以及其下游的MEK都隶属于MAPK通路，因此研究人员在临床研究中尝试为BRAF抑制剂联合MEK抑制剂以达到对该通路更好的抑制效果，更好地控制肿瘤细胞的异常增殖，最终，选择了BRAF抑制剂达拉非尼与MEK抑制剂曲美替尼的组合，在临床研究中观察到了60%以上的ORR，以及对于PFS和OS显著的延长。因此，综合来看，具体靶向治疗方案的选择，是以疗效为导向的。
临床用药选择需多因素兼顾，疗效、安全、可及、依从性缺一不可
曲秀娟教授：临床实践中，制定合适的治疗方案，以下因素是我们最常考量的。首先是疗效，这是毋庸置疑的，其次是安全性，有的治疗方案虽然有效，但它可能给患者带来较大的不良反应，在既往化疗时代，化疗就常常给患者带来恶心、呕吐、骨髓抑制、肝肾损伤等不良反应，在免疫治疗中，我们也需要考量免疫相关不良反应，如免疫相关皮炎、免疫相关心肌炎及免疫相关肺炎等，在靶向治疗中，有些靶向药物如三代EGFR-TKI可能导致患者Q-T间期的延长，造成心脏损伤，有的ALK-TKI可能导致肝损伤，这些都要求我们在制定治疗方案时结合患者的身体状况进行考量，对患者进行充分评估。
所以考虑到安全性，治疗方案的抉择中我们会被动及主动地进行选择。被动选择，指对患者进行个体状况的评估，检测患者脏器可能存在的问题，选择合适的药物。主动选择，则是主动出击，做好不良反应发生的预期，做好主动监测，发生不良反应后及时进行处理。目前，在临床实践中，无论是单靶还是双靶其实都会存在一些不良反应，但是随着临床经验的积累，我们也在充分认识靶向治疗方案，基本掌握了不良反应的发生规律，哪些患者可以选择，那些患者不适合选择，不适合选择的患者可能发生哪些不良反应，发生后该如何处理，如何进行临床管理以在保证安全性的前提下让药物最大可能发挥其疗效，这些我们都有研究及积累。
此外还需要考虑的就是药物可及性问题，分为地理可及性及经济可及性。一些药物尚未在国内上市，或者在某些地区难以购买，这些需要为患者考虑，而对于已经上市的药物，也应考虑患者的经济能力是否可以负担，可能药物很贵，尚未进入医保，那么患者也许就无法承受足量地使用药物，这些都是我们需要考量的因素。当然，现在很多靶向药物都通过医保谈判进入了医保，例如达拉非尼+曲美替尼的肺癌适应症也于今年年初进入了医保，价格上也有了很大的优惠，可以说患者用药可及性在显著增强。
还有一个很重要的因素是患者用药依从性的问题，这就要考虑药物使用起来方不方便，例如口服药物就比静脉用药更方便，很多大医院都在中心城市，我就经常接诊非本地的患者，如果患者得到治疗方案后可以回本地进行治疗，那当然依从性就会高很多，而口服药物患者在家中就可以自己服药，方便很多，另外我们还要考虑不良反应是否容易控制，患者如果出现难以忍受的不良反应，也会影响用药的依从性，这就需要我们在医患间建立起紧密的联系，实时跟踪治疗过程中的不良反应。
这几方面综合看来，疗效、安全性、用药可及性、患者依从性都是我们在为每一位患者制定方案时需要考量的因素。
靶向治疗特异性较高不良反应较小，权威指南推荐优先考虑靶向治疗
丁翠敏教授：对于晚期NSCLC，特别是IV期NSCLC，治疗手段无外乎以细胞毒性药物为主要作用的化疗、以免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗，以及针对驱动基因阳性患者的靶向治疗，可以说这三种治疗方案以三足鼎立之势共同支撑着晚期NSCLC的治疗。
不同的治疗方案作用机制不同，适应不同的人群，在疗效、安全性上也各有优劣，例如，化疗的机制是通过细胞毒性药物杀死肿瘤细胞，但同时也难免伤害到正常体细胞，特别是生长较为旺盛的体细胞，如消化道黏膜细胞、毛囊细胞、造血干细胞等，这就可能导致化疗过程中出现消化道、皮肤及血液的不良反应，其中我们较为关注的不良反应是骨髓抑制，患者可能出现粒细胞降低、血小板减少、贫血等不良反应，严重时甚至会危及患者生命，此外，消化道不良反应如恶心、呕吐、腹泻等，很多年轻女性会受到困扰的脱发，这些都会严重影响到患者的生活质量，这也是一部分患者提及化疗“谈虎色变”的原因。
免疫治疗是通过自身免疫系统来杀伤肿瘤细胞，它同样可能引起免疫反应，最常见的以免疫相关性肺炎、免疫相关性心肌炎及免疫相关性肝炎为代表，还可能影响肾脏、皮肤、甲状腺等器官，可以说几乎每个器官都可能受到免疫相关不良反应的影响，其中，免疫相关性肺炎、免疫相关性心肌炎及免疫相关性肝炎可能还会危及到生命，这使得我们在选择治疗方案时也应充分考虑患者的器官功能。
靶向治疗是肿瘤发生发展过程的细胞信号转导和其他生物学途径的治疗手段，相对特异性较高，主要针对驱动基因阳性的肿瘤细胞，对于其他正常体细胞副作用较小，所以毒性相对较低且可控。靶向治疗不良反应根据治疗靶点的不同、选择药物的不同也有所不同，常见的为消化系统不良反应、皮肤不良反应，相对较容易管理，相比化疗、免疫治疗，不易威胁到生命。因此在对于晚期肺癌的诊疗过程中，我们通常会优先判断患者肿瘤是否具有驱动基因，是否可适用靶向治疗，如果可以选择靶向药物治疗，优先选择靶向药物治疗，这也是几乎所有权威指南中共同秉持的观点，我在临床实践中也持有相同的观点。
D+T对脑转移患者疗效可靠，进入医保目录有望造福更多国内患者
丁翠敏教授：大脑是一个特殊的器官，一旦出现肿瘤的脑转移，可能导致患者意识出现问题，生活质量下降，治疗难度也会随之增加。肺癌患者的脑转移预后较差，一旦发生脑转移，患者自然平均生存时间可能仅有1~2个月左右。在NSCLC的诊疗中，往往初诊时，就已经有约10%~15%的患者已发生脑转移，而且在整个疾病病程中约50%的患者会发生脑转移，还有约3%~5%的晚期患者可能会发生脑膜转移，且由于血脑屏障的存在，很多药物难以抵达脑内，疗效也较差。所以我们提倡在患者初诊时，对于基线状态进行常规的颅脑核磁检查，特别是强化核磁检查，并在后续复诊的过程中定期观察颅脑的变化，以确认是否有脑转移的发生或进展。
对于BRAF基因突变的NSCLC患者，在探索达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者的注册临床研究BRF113928中，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗取得了很好的疗效，ORR达到64%，疾病控制率（DCR）达到72%，mPFS达到14.6个月，5年生存率达到了22%，已经与驱动基因阴性患者接受免疫治疗的5年生存率相当，后者约为18%~19%，在多个真实世界研究中，达拉非尼联合曲美替尼同样取得了近似的结果，在2022年发表的一项真实世界研究中，ORR达到了82%，mPFS达到了18.2个月，mOS达到了24个月。不过，目前尚未有达拉非尼联合曲美替尼针对脑转移患者的大样本前瞻性研究数据，但无论是在注册临床研究中还是在真实世界研究中，都有纳入多例脑转移患者，研究中也提示达拉非尼联合曲美替尼可以有效缓解患者的脑转移，在 BRF113928 研究中，一线治疗组及后线治疗组都有脑转移患者入组，观察到有患者达到 PR，取得了很好的疗效，真实世界中更是有患者达到 CR 疗效，因此，对于存在脑转移的BRAF V600突变的晚期NSCLC患者中，达拉非尼联合曲美替尼同样是治疗的一线首选方案。
此外，对于有症状的脑转移NSCLC患者，特别是颅外病灶较为稳定的脑转移患者，我们还推荐进行积极的局部治疗，一般如脑转移瘤数目≤３个，可采用手术切除脑转移瘤、SRT或SRT联合WBRT等局部治疗手段，如脑转移瘤数目＞３个，则可行WBRT或SRT，但是，总体来说，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，靶向治疗依然是NSCLC脑转移患者的重要治疗手段。
张红梅教授：今年年初，达拉非尼联合曲美替尼治疗晚期BRAF V600突变型NSCLC的适应症进入了医保目录，我认为这对于患者的积极影响是不言而喻的。一个治疗方案对于患者是否能达到理想的的疗效是我们最关心的，即所谓有效性，而对于BRAF V600突变的晚期NSCLC来说，达拉非尼联合曲美替尼的有效性有目共睹。而在安全性方面，经过一段时间的临床应用，无论是医生还是患者都积累了一定的对于该联合方案的临床管理经验，对于常见的发热等不良反应有了充足的管理办法。而另一个治疗方案的关键因素就是可及性了，即可支付性，可以想见，当达拉非尼联合曲美替尼的肺癌适应症纳入医保后，将会有一批原本对其不可及的患者变为可及，使得该方案的有效性可以得到普及，让更多患者获得了用药获得改善生存质量、延长生存期的机会。
在NSCLC的诊疗历程中，一路上从化疗走向靶向治疗，一路上治疗方案在更加精准化，对于EGFR突变可以采取EGFR-TKI，ALK融合可以采取ALK-TKI，如今，对于BRAF V600突变，达拉非尼联合曲美替尼也提供了一个很好的武器，使得这一部分患者也加入了精准治疗的队列，享受有的放矢的治疗。同时，我认为达拉非尼联合曲美替尼的肺癌适应症纳入医保，也进一步在体现，我国基本医保在为肿瘤患者作出更多实事，进一步体现了其作为居民基本健康保障的重要作用，使得更多肿瘤患者可以享受到先进的靶向治疗方案，对于临床医生来说，也多了一种高可及性的武器，我觉得这毫无疑问是一件幸事。
专家简介
西京医院肿瘤科主任
主要从事恶性肿瘤的内科治疗
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会 副主委
陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专委会 主委
陕西省医学会肿瘤内科分会 副主委
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任
肿瘤学教研室副主任
CSCO 理事
CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会常委
CSCO免疫治疗、抗肿瘤药物安全、临床研究专委会委员
中国老年医学会肿瘤学分会总干事
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组委员
中国医师协会结直肠癌专业委员会委员
辽宁省医学会肿瘤学分会候任主任委员
辽宁省免疫学会肿瘤学分会候任主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专委会候任主任委员
主持科技重大专项1项，国自然6项，省科技进步一等奖2项在JCO等杂志发表第一或通讯作者SCI论文100余篇
河北医科大学第四医院呼吸科
中国医教会肺部肿瘤专委会副主委
中国老年协会肺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员
河北省抗癌协会常务理事
河北省呼吸与健康学会副会长
河北省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主委
河北省临床肿瘤学会肺癌专家指导委员会主委
河北省抗癌协会肺癌专业委员会副主委
河北省医学会呼吸分会副主委
国际呼吸杂志 编委
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排版编辑：Winnie
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