近期，发表于柳叶刀子刊eClinicalMedicine的一篇题为Adjuvant icotinib versus observation in patients with completely resected EGFR-mutated stage IB NSCLC (GASTO1003, CORIN): a randomised, open-label, phase 2 trial的文章，公布了II期CORIN(GASTO1003)研究的随访结果。该研究对埃克替尼辅助治疗在完全切除、EGFR突变的IB期NSCLC患者中的应用进行了评估，确证了埃克替尼用于IB期患者辅助治疗的疗效获益和安全性特征。【肿瘤资讯】特邀CORIN(GASTO1003)研究PI、中山大学肿瘤防治中心王思愚教授评析该研究的具体内容，详解埃克替尼辅助治疗的卓越潜力。
研究背景
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因，约占癌症死亡人数的五分之一。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌病理类型。手术被认为是肺癌最有效的治疗选择，大约30%的NSCLC患者适合手术。尽管手术后含铂化疗可提高早期NSCLC患者的生存期，但生存结局并不令人满意。另一方面，筛查的增加使得越来越多的早期肺癌患者被发现，筛查检测到的肺癌中有一半以上是I期疾病。因此，包括IB期患者在内的早期肺癌辅助治疗已成为临床新的关注点。
表皮生长因子受体(EGFR)突变是NSCLC的常见突变，且较之西方患者，东亚患者的EGFR突变频率更高，可达40%-60%。靶向EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被应用于晚期EGFR突变型NSCLC的治疗，EGFR TKI用于辅助治疗也处于探索中。埃克替尼是第一代EGFR TKI，在晚期NSCLC患者中具有卓越的疗效及良好的安全性。CONVINCE研究显示，与化疗相比，埃克替尼一线治疗晚期EGFR突变肺腺癌可显著延长无进展生存期(PFS)，并具有良好的耐受性；EVIDENCE研究则表明，埃克替尼改善了EGFR突变II-IIIA期切除后NSCLC患者的无病生存期（DFS），且安全性更佳。在中国，埃克替尼已获批用于EGFR突变II-IIIA期NSCLC的辅助治疗。然而目前尚缺乏针对EGFR突变IB期NSCLC使用埃克替尼辅助治疗的研究。II期研究CORIN（GASTO1003）旨在评估EGFR突变IB期NSCLC患者接受埃克替尼辅助治疗，与单纯观察相比，能否改善生存结局。
研究设计
随机、开放标签的II期CORIN(GASTO1003)研究（Clinicaltrials.gov注册号：NCT02264210）纳入了未接受过新辅助化疗、辅助化疗或围手术期放疗，确认存在EGFR突变的IB期NSCLC成年患者。患者接受完整的病史和体格检查后分为两组，试验组在手术切除后4周内开始接受1年的埃克替尼(125 mg，每日三次口服)辅助治疗，对照组不接受任何治疗。研究主要终点为3年DFS率，次要终点包括DFS、中枢神经系统相关的DFS（CNS DFS）、总生存期(OS)、安全性和耐受性。
CORIN研究图谱
2015年5月1日至2020年12月29日，CORIN研究共纳入128例符合条件的完全切除、EGFR突变IB期NSCLC患者，63例进入埃克替尼辅助治疗组，65例进入观察组。两组患者的基线特征均衡。其中，埃克替尼组中46例患者(73.0%)完成了计划的1年治疗，17例患者因患者意愿(n=15)和不良事件(n=2)而停止治疗；中位治疗持续时间为12.0(范围：0.5-14.6)个月。
研究结果
埃克替尼辅助治疗显著提升IB期患者全身及颅内DFS率
CORIN研究结果显示，IB期患者使用埃克替尼能够显著减少复发风险。截至数据截止日，观察组有13例复发，其中6例为CNS复发；埃克替尼组仅有3例复发，且未发生任何CNS复发。观察组有3例患者死亡，埃克替尼组则未发生死亡事件。埃克替尼组患者3年DFS率高达96.1%，显著优于观察组(84.0%)；DFS亦明显长于观察组(HR 0.23，P = 0.013)，疾病复发或死亡风险降低77%。虽然两组均未达到中位DFS，但Kaplan-Meier曲线显示埃克替尼组与观察组较早分离，且在整个研究中都保持分离，提示埃克替尼辅助治疗组持续获益。
埃克替尼辅助治疗改善患者DFS
癌灶位于右侧肺部的患者接受埃克替尼治疗后DFS优势更明显(P=0.022)。其他亚组中，埃克替尼组与观察组未见显著差异，这可能是因为样本量较小、随访时间不够长。此外，埃克替尼组CNS DFS获益显著，3年CNS DFS率(100%)显著高于观察组(93.8%)，CNS DFS时间也显著延长(P=0.018)。
埃克替尼辅助治疗降低颅内复发风险
按照第8版标准重新分期后，IB期人群获益情况与之前一致
为排除不同分期版本的影响，CORIN研究根据第8版TNM分期标准对所有患者进行重新分期，并对DFS进行了探索性分析。仅5例患者根据第8版标准被重新归类为IIA期(T2bN0)。其余123例仍归为IB期的患者中，埃克替尼组3年DFS率为95.9%，优于观察组的83.0%(P=0.041)；DFS也显著延长(HR 0.25，P = 0.018)，疾病复发或死亡风险降低75%；CNS DFS同样获益显著（P=0.030），且调整分期前后分析所得的获益情况基本一致。排除非典型EGFR突变患者后，两组的DFS也仍有显著差异。(P=0.005)。
第8版TNM分期标准下，DFS及颅内复发相关DFS仍有相似获益
埃克替尼安全性良好，IB期人群早期使用安心获益
安全性方面，埃克替尼总体耐受性良好。研究过程中无预期外的不良事件，也未发生与治疗相关的死亡。63例接受埃克替尼治疗的患者中，有49例(77.8%)报告了任何级别的不良事件，其中最常见是皮疹(39.7%)、腹泻(20.6%)和疼痛(11.1%)，未发生药物引发的间质性肺病。仅4例患者(6.3%)报告了3级或更高级别的不良事件，分别为2例皮疹、1例腹泻和1例疼痛。
研究总结
CORIN研究专门针对IB期EGFR突变、未经辅助化疗的NSCLC患者群体，首次前瞻性证明了埃克替尼在这一人群的积极作用；且根据第8版TNM分期系统调整患者分层后，CORIN研究所获得的获益结果仍然与此前一致，使埃克替尼辅助治疗的临床获益更具可信度。值得关注的是，CORIN研究纳入的IB期患者不限定高危因素，提示此类人群或可无需进行风险分层，放心选择埃克替尼辅助治疗。此外，对于IB期人群而言，早期使用埃克替尼辅助治疗可良好耐受，在实现无病生存期改善的同时，有效保障生活质量。
总而言之，CORIN研究确证了埃克替尼辅助治疗能够显著改善IB期EGFR突变NSCLC患者术后的3年DFS，且具有良好的安全性与耐受性，为早期肺癌患者提供了全新的辅助治疗选择。未来有待开展进一步临床研究，对比埃克替尼相较于其他EGFR TKI用于辅助治疗的获益情况，评估埃克替尼辅助治疗的DFS获益能否最终转化为OS获益，以及探索更具针对性的个体化治疗策略，为早期EGFR突变肺癌患者提供更佳的生存结局。
中山大学附属肿瘤医院 胸科
广东省胸部肿瘤防治研究会（GASTO）会长
中国中国抗癌学会临床肿瘤协作专业委员会（CSCO）执行委员
《中国肺癌杂志》常务编委
近年来在Lung Cancer、Journal of Thoracic Oncology， Annals of Thoracic Surgery 、Clinical Lung Cancer、The Breast Journal，Cancer, Annals of Surgical Oncology，Cancer, Annals of Oncology发表40余篇临床研究论文
“提高局部晚期非小细胞肺癌手术生存率的系列研究”获广东省科学技术二等奖(R3)
“可手术小细胞肺癌系统性淋巴结清扫的基础和临床研究”获广东省科学技术一等奖(R2)
2010第四届亚太地区肺癌大会（APLCC）获Travel Award
王思愚教授：包括IB期在内的很多早期肺癌患者都能通过手术切除病灶，辅助治疗概念的引入则为清除微小残余病变、降低复发风险提供了思路。然而，此前学界对于IB期肺癌患者是否需要进行术后辅助化疗还存在一定争议；既往数据也确实表明，基于化疗的辅助方案对于IB期肺癌患者而言获益有限，完全切除早期肺癌患者的临床结局亟待改善。EGFR突变作为NSCLC中的常见突变，已有针对性的靶向TKI药物，学界围绕这些EGFR TKI在辅助治疗中的应用亦展开了诸多探索。
作为CORIN研究的PI，我认为这一研究很好地确证了埃克替尼辅助治疗的卓越效果，为EGFR TKI引入早期肺癌的辅助治疗再添力证。该研究在我们中山大学肿瘤防治中心开展，详细地评估了EGFR突变的IB期NSCLC患者在完全切除后接受埃克替尼辅助治疗的可行性。该研究在柳叶刀子刊eClinicalMedicine重磅发表，影响因子高达17.033。
CORIN研究的结果表明，无论是否根据第8版标准调整患者的TNM分期，埃克替尼辅助治疗都能给IB期患者带来明确获益，实现了无病生存期的显著提升；尤其值得欣慰的是，减少了中枢神经系统的复发。这表明，第8版TNM分期系统下，埃克替尼辅助治疗仍能很好地惠及IB期肺癌患者。与此同时，CORIN研究纳入的IB期患者均未接受过辅助化疗，且不限定高风险群体，提示埃克替尼辅助治疗在IB期人群中获益明确、普遍适用。
另一方面，对于早期患者来说，制定治疗策略需在关注疗效之余兼顾安全性，在实现生存改善的同时保障生活质量。CORIN研究中，埃克替尼辅助治疗安全性、耐受性可接受，且治疗过程中大部分患者无需调整治疗剂量。基于良好的安全谱，埃克替尼为IB期患者提供了能放心使用的辅助治疗选择。
作为亚洲首款EGFR TKI原创新药，埃克替尼与同类进口药物相比疗效相当、不良反应更轻，且具备价格优势。CORIN研究的前瞻性结果明确了埃克替尼应用于IB期NSCLC辅助治疗的可行性，其卓越的疗效、安全性、耐受性能够为患者提供良好的生存获益与生活质量，有望为早期EGFR突变NSCLC患者术后疗效的巩固提供进一步保障。
大利都灵大学肿瘤学系肿瘤医学 副教授
奥巴萨诺(都灵)圣路易吉医院胸部肿瘤科 顾问
意大利医学肿瘤学协会(AIOM)肺癌临床实践指南 科学秘书
意大利都灵大学肿瘤系肿瘤学 教授
意大利奥巴萨诺圣路易吉医院胸部肿瘤科 主任
美国临床肿瘤学会(ASCO)委员
“肺癌创新者”成员
IASLC成员和董事会成员
国家肺癌症伙伴关系(NLCP)科学委员会成员
意大利医学肿瘤协会(AIOM)董事会成员
欧洲妇女抗肺癌协会(WALCE)主席及董事会成员
意大利都灵大学的两位肿瘤内科教授Francesco Passiglia和Silvia Novello在eClinicalMedicine就CORIN研究发表了一篇点评。两位教授指出，CORIN研究为未接受辅助化疗的EGFR阳性IB期NSCLC患者在术后使用EGFR TKI治疗提供了重要的证据参考。
他们表示，既往IB期NSCLC的辅助治疗一直是一个具有挑战性和争议性的话题；铂类化疗在此类人群的辅助治疗中实现了一定的OS改善，但获益比较有限。通常对于这部分患者，临床上还是采取术后随访与定期的影像学检查。奥希替尼的ADAURA研究显示，IB期患者服用奥希替尼降低了60%的疾病复发或死亡风险。相较而言，CORIN研究以更短的给药时间（埃克替尼治疗1年，奥希替尼治疗3年）和更少的3 ~ 4级治疗相关副反应（埃克替尼6%，奥希替尼20%），实现了相似的临床获益。
通常情况下IB期患者的预后较好，复发风险较低，据报道5年生存率约为70%，高于II期和IIIA期患者的60%和40%。因此，对于IB期患者，有必要采取差异化和个性化的治疗方法。随着肺癌筛查的普及，I期NSCLC的检出率在未来几年有望大幅增加，I期疾病的围手术期治疗将成为新的关注焦点。因此，埃克替尼辅助治疗有望在这一患者群体中占据更为重要的地位。
[1] Wei Ou, Ning Li, et al. Adjuvant icotinib versus observation in patients with completely resected EGFR-mutated stage IB NSCLC (GASTO1003, CORIN): a randomised, open-label, phase 2 trial. www.thelancet.com Vol 57 March, 2023
[2] Francesco Passiglia, Silvia Novello. Should adjuvant treatment be offered to patients with stage IB non-small cell lung cancer?. www.thelancet.com Vol 57 March, 2023.
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