由福建省抗癌协会癌痛专委会、福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”于每周三晚上八点准时播出，带您用中文听国际顶级会议上的最前沿报道。经过3年随访，CheckMate 649研究证实一线免疫联合治疗在胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌患者中具有持续获益。SPOTLIGHT研究是探索靶向Claudin 18.2的抗体Zolbetuximab在晚期胃癌中疗效和安全性的研究。第177期十邑论坛将对2项研究进行深入分析。
医学博士
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
晚期不可切除G/GEJ腺癌的治疗目标是提高生存和生活质量。15年前发表的一项荟萃分析显示多药化疗方案优于最佳支持治疗。治疗也要考虑HER2、PD-L1表达和微卫星不稳定（MSI）状态。这些治疗原则已经被纳入ASCO晚期胃食管癌治疗指南。对于HER2阴性胃癌患者，PD-L1 CPS≥5则建议使用纳武利尤单抗联合氟尿嘧啶和铂类，对于CPS≥10的患者可以使用帕博利珠单抗。
CheckMate 649研究
CheckMate 649是第一项证实将纳武利尤单抗加入一线治疗可显著改善晚期胃癌患者生存的随机对照临床研究。研究主要纳入胃癌患者，并纳入少部分GEJ癌患者。76%患者为非亚裔。没有HER2阳性患者入组。60%患者CPS≥5。
在CPS≥5.及所有患者中，总生存（OS）和无进展生存（PFS）改善具有统计学意义。2年随访结果显示纳武利尤单抗具有持续获益，亚组分析显示高肿瘤负荷，低蛋白血症，肝转移和高度MSI（MSI-H）人群中均有获益。
由于晚期G/GEJ癌患者中，一线免疫治疗研究具有不同结果（表1），因此CheckMate 649研究3年随访结果格外重要。KEYNOTE-062研究和ATTRACTION-4研究中，帕博利珠单抗/纳武利尤单抗联合化疗并未显示出优于化疗的结果。JAVELIN Gastric 100研究中，化疗后Avelumab维持治疗未显示出生存获益。KEYNOTE-590研究是阳性结果，显示G/GEJ腺癌患者具有更多获益。期待KEYNOTE-859研究结果。RATIONALE-305研究和ORIENT-16研究显示替雷利珠单抗/信迪利单抗加入化疗具有生存获益。
表1晚期G/GEJ癌一线免疫治疗研究
CheckMate 649研究中，中位随访36个月，在PD-L1 CPS≥5和所有随机人群中，纳武利尤单抗组均显示出生存优势（图1）。生存曲线具有持久反应。
图1 CheckMate 649研究3年随访结果
分析显示PD-L1表达越高，获益越多。CPS≥1的患者也存在获益（表2）。PD-L1 CPS 1~4的腺癌患者应根据具体情况考虑是否加入纳武利尤单抗治疗。而对于CPS为0的患者推荐仅使用化疗。
表2 不同PD-L1状态患者的OS和PFS
亚组分析显示大多数亚组均有生存获益。MSI-H患者获益巨大（图2）。
图2 亚组分析
免疫原性不良事件在治疗早期发生，治疗24~36个月期间很少额外免疫原性不良事件。
综上，CheckMate 649研究经过3年随访，一线免疫联合治疗依旧具有良好生存获益，无新发毒性。
SPOTLIGHT研究
G/GEJ癌一线靶向药物研究中，ToGA研究显示抗HER2药物联合化疗可为HER2阳性肿瘤带来PFS和OS获益。后续针对VEGF、EGFR和VEGFR2的研究均未获得成功，而拉帕替尼，贝伐珠单抗和雷莫西尤单抗显示出PFS获益（表3）。
表3 胃癌一线靶向治疗研究
Claudin 18.2是一种紧密连接蛋白，表达于胃，肺和胆囊上皮。可使用免疫组化方法使用43-14A抗体检测Claudin 18表达。胃癌中Claudin 18.2表达于所有分子亚型，和不良预后无关。SPOTLIGHT研究中，≥75%的肿瘤细胞具有中强染色界定为阳性。38%的筛选患者符合这一标准。
Zolbetuximab是一种靶向Claudin 18.2的嵌合IgG1。Ⅱa期MONO研究中，Claudin 18≥70%的患者具有更佳反应。Ⅱ期FAST研究中，Claudin 18≥70%的患者接受Zolbetuximab联合EOX化疗具有PFS和OS获益。目前正在进行进行Zolbetuximab±CAPOX化疗的Ⅲ期随机对照研究。
SPOTLIGHT研究中，晚期HER2阴性、Claudin 18阳性G/GEJ癌患者接受Zolbetuximab联合mFOLFOX6或单纯化疗。研究达到主要研究终点PFS，两组中位PFS分别是10.61个月 vs 8.67个月（P=0.0066）（图3）。次要终点中位OS分别是18.23个月 vs 15.54个月（P=0.0053）（图4）。事后分析发现13.2%的患者为Claudin 18阳性及PD-L1≥5%。
图3 SPOTLOGHT研究PFS
图4 SPOTLIGHT研究OS
Zolbetuximab是曲妥珠单抗后首个在一线治疗中显示出显著生存获益且不需要免疫治疗的分子靶向治疗。亚组分析显示亚裔、0~2个转移部位、接受过胃切除、原发胃癌、肠型患者获益更佳。
两组不良反应发生率类似，Zolbetuximab组因治疗相关不良事件停药率更高（13.6% vs 2.2%）。主要不良反应为恶心，呕吐和厌食。未提及输液反应。
在实践中，可在较高PD-L1及合适Claudin 18表达患者中探索联合治疗的可能性，并需要同时考虑MSI、肿瘤负荷和不良危险因素。
小结
CheckMate 649研究表明晚期G/GEJ癌患者中，纳武利尤单抗联合化疗具有持续获益，3年随访未发现新型毒性。Zolbetuximab是首个在HER2阴性晚期胃癌患者一线治疗中取得OS获益的分子靶向药物。Claudin 18可作为胃癌新型预测生物标志物。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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