唐凌, 周明, 夏琳, 等. 对单臂试验支持抗肿瘤药物上市策略的再思考[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(6):587-592.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20210513-00376.
单臂试验是指在临床试验设计时，不设立平行对照组，并采用开放设计，不涉及随机与盲法的一种临床试验设计。单臂试验的特征一方面加速了临床试验的进程，缩短了药品的上市时间，使晚期恶性肿瘤患者更快获得治疗药物，但同时也具有试验结果不够稳定的局限性。2021年4月，美国食品药品监督管理局召开肿瘤药物咨询委员会会议，对6项已通过单臂加速批准上市的肿瘤适应证进行讨论，再次引发了各界对单臂试验的讨论。单臂试验所支持的药品加速上市，实际是在评估了获益风险后，对循证医学证据级别要求进行了一定程度的妥协，因此，研发单位应严格把握单臂试验支持抗肿瘤药物附条件上市的适用条件，并科学开展单臂试验，同时，及早开展上市后确证性研究，以确保患者获益。文章基于单臂试验的特点，结合国家药品监督管理局发布的《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》和《单臂试验支持上市的抗肿瘤药上市许可申请前临床方面沟通交流技术指导原则》，对单臂试验支持抗肿瘤药物上市策略提出思考与总结。
恶性肿瘤严重危及人类生命，尤其是缺乏标准治疗、难治或复发的晚期恶性肿瘤患者急需有效的治疗药物。单臂试验的研发策略显著缩短了药品的上市时间，回顾近年来美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准的抗肿瘤新药，与随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)比较，单臂试验支持的药物研发至上市时间平均缩短了2年。因此，越来越多的研发单位和申办方希望通过单臂试验支持药物的上市申请。
单臂临床试验是指在临床试验设计时，不设立平行对照组，并采用开放设计，不涉及随机与盲法。这些特征一方面加速了临床试验的进程，但同时也为试验结果本身带来了不确定性，因此，通过单臂试验加速批准上市的药物，通常要开展上市后的确证研究。为了指导药物研发单位合理使用单臂临床试验设计，基于在审评工作中发现的问题，国家药品监督管理局于2020年发布了《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》和《单臂试验支持上市的抗肿瘤药上市许可申请前临床方面沟通交流技术指导原则》。
2021年4月27—29日，美国FDA召开肿瘤药物咨询委员会(oncologic drug advisory committee, ODAC)会议，对6项已通过单臂加速批准上市的肿瘤适应证进行讨论。此次集中的ODAC会议再次将单臂试验推向了风口浪尖。单臂试验为晚期肿瘤患者更早得到有效治疗提供了机会，但这种加速上市的前提，实际是在评估了获益风险后，对循证医学证据级别要求进行了一定程度的妥协。因此，单臂试验不宜滥用。
一、国内附条件批准情况
随着新版药品管理法和新版药品注册管理办法的实施，附条件批准的含义进一步明确。《中华人民共和国药品管理法》(2019年修订)第二十六条指出：对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的，可以附条件批准，并在药品注册证书中载明相关事项。2020年7月1日起施行的《药品注册管理办法》(国家市场监督管理总局令第27号)中，设立突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批4个加快通道，并在第六十三条中明确了可以申请附条件批准的3种情形。
此前，国内实际已有多个药物以单臂临床试验支持上市，并被要求开展上市后的确证性研究。2014年附条件批准上市的西达本胺为我国首个附条件批准上市的药物。截至2021年5月10日，共有19个药物的26个适应证获得批准附条件上市(表1)。
二、单臂试验的应用
随机化概念于20世纪20年代早期被引入，随机化能减少临床试验中的偏倚，可提高有统计学差异的临床意义。从20世纪60年代起，美国FDA要求对药物进行有效性评价之后，绝大多数的研究均是采用随机对照设计，RCT成为有效性评价的金标准。
RCT是循证医学证据级别最高的研究。单臂试验不设立平行对照，而是采用外部对照(如历史对照)，将单臂试验的受试者与研究外的一组受试者进行比较。由于历史对照为不同时期的不同研究，且未设立平行对照，单臂试验在评价时会引入偏倚因素，这导致单臂试验与RCT比较存在不足。
首先，单臂试验与历史对照中人群的纳入排除标准可能不同，同时，也无法对影响预后的因素进行分层均衡。就疾病本身而言，随着医学的发展，抗肿瘤治疗及肿瘤支持治疗在不断进步，因此，不同地区、相同疾病患者预后可能不同，同一地区、相同疾病但处于不同疾病时期的患者预后也可能不同。上述因素造成了单臂试验入组人群与历史对照人群的潜在差异。其次，在没有同期对照的情况下，临床试验的结果可能受到自然病程变化的干扰，对于肿瘤疾病而言，虽然一般不会发生自发缓解，但是肿瘤的稳定状态是因为治疗延缓了疾病进展，还是某些肿瘤自身惰性特征的体现，则较难分辨。再次，患者参与临床试验受到更多关注和护理，作为一项开放研究，研究者对研究结果可能存在较高期待，这些因素都可能影响单臂试验结果的可靠性。
美国FDA于1992年颁布了《处方药申请者付费法》，法案允许对治疗严重损害或危及生命、对比现有疗法疗效优异的药物可基于临床获益的替代终点(延长生命、提高生活质量)实施加速审批，并于上市后继续研究确证其疗效。
单臂试验适用于无标准治疗可选择的末线患者、疗效突出的药物。一方面是最大限度确保药物的有效性，对于已无治疗手段的末线肿瘤患者，治疗疗效越好，该疗效来自于药物的可能性越高；另一方面，是对于风险获益的考虑，通过单臂试验支持抗肿瘤药物的加速批准，是以患者为核心，权衡风险与获益的过程。对于有急迫需求的晚期无药可治患者，加速批准或附条件批准疗效突出的药物上市，其获益仍是大于单臂试验不足导致不确定性所带来的风险。
当计划采用单臂试验支持上市申请时，申请人首先要提供一定的前期数据表明该产品具备突出疗效。对于突出并没有绝对的定义，不同瘤种的考量或有不同，但通常而言，疾病缓解率至少较历史对照数据翻倍方可认为具有突出疗效。
对单臂试验的设计和实施提出要求，其目的是尽可能降低单臂试验不足导致的不确定性以及这种不确定性对药物风险获益评价的影响。
1．突出的疗效：
在单臂试验中，有效性通常以客观缓解率(objective response rate, ORR)进行评价，个别瘤种可能采用其他缓解率的定义，如完全缓解(complete response, CR)、微小残留病灶阴性比例等。支持上市的单臂试验结果应达到预设的高缓解率。肿瘤很难发生自发缓解，因此，治疗中的缓解通常来自于药物疗效。缓解率是群体中获得缓解患者的比例，也反映了个体患者接受治疗后，产生治疗反应的概率。相比之下，其他疗效指标更易受到其他因素的影响，如PFS中包含了对疗效为疾病稳定患者的统计，OS则可能受到护理、支持治疗和药物安全性等多种因素的影响。
然而生存时间延长是肿瘤患者最终的治疗目标，获得疾病缓解的患者比例很高，可以说明药物在更为广泛的患者中存在治疗效应，但如果疾病缓解时间过短，此时药物所带来的缓解可能是低质量的缓解，缓解是否能转换为生存时间的延长是不确定的，因此持续缓解时间(duration of response, DOR)显得至关重要。单臂试验虽然是基于缓解率进行的统计假设，但DOR也将是支持监管决策的重要指标。此外，PFS、OS等反映生存获益的指标虽然存在干扰因素，也会被纳入评估。
2．无标准治疗可选择的人群：
无药可治的晚期肿瘤患者迫切的治疗需求是对单臂试验设计所带来不确定性妥协的基本前提。因此，研究的目标人群应是充分治疗后，无标准治疗的末线人群。对于人群的定义，一方面需要在递交临床试验申请或在临床试验申请前沟通交流时，予以明确和细化，特别是治疗方案较多、而临床实践中容易受到患者经济条件限制等因素影响导致治疗不规范的某些瘤种，就需要细化到既往接受过哪种药物或方案治疗以及治疗周期和累积剂量等。在上市申请前沟通交流以及上市申请审评期间，监管机构还将逐例梳理受试者既往治疗历史，以确保受试者末线人群的身份。
3．科学的对照：
在单臂试验中，虽然没有平行对照组，但其实质是与历史数据的对照研究。在确定目标人群后，将以此为基础确定历史对照结果。历史对照数据应来自高级别循证医学证据，应具备相近年代、相似疾病背景和足够的样本量等特点。历史对照数据可来自单个RCT、系统回顾或Meta分析的结果，并分析历史数据的可靠性。
通常情况下，联合用药不适宜采用单臂试验设计作为关键研究，这是由于在无平行对照组的情况下，很难通过单臂试验反映各个单药对于疗效的贡献。但是真实世界研究为采用单臂试验支持联合用药方案的上市申请提供了可能。2020年7月30日，美国FDA批准Tafasitamab联合来那度胺治疗复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者，该项申请是基于在一项单臂、开放标签Ⅱ期临床(L-MIND)研究中，学者观察到Tafasitamab联合来那度胺治疗既往已接受至少1种但不超过3种疗法(包括抗CD20靶向疗法)且没有资格接受自体造血干细胞移植治疗的复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，其联合治疗的ORR为60%，CR率为43%，中位随访17.3个月时，中位PFS为12.1个月，中位DOR为21.7个月；中位随访19.6个月时，1年生存率为73.3%。申请人同时开展了一项针对真实世界数据的观察性回顾(Re-MIND)研究，旨在剥离Tafasitamab在与来那度胺联合用药方案中的治疗价值，研究纳入了接受来那度胺单药治疗的490例不符合移植条件的复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，并比较了复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受来那度胺单药治疗的应答数据与在L-MIND研究中的疗效，结果显示，与来那度胺单药治疗比较，Tafasitamab联合来那度胺临床疗效优势显著，联合组ORR和CR率分别为67.1%和39.5%，来那度胺单药组分别为34.2%和11.8%。
Tafasitamab与来那度胺联合治疗患者的中位DOR和中位PFS分别为20.5和12.1个月，来那度胺单药组分别为6.6和4个月，Tafasitamab与来那度胺联合治疗患者的中位DOR和中位PFS与来那度胺单药组比较分别延长了14和8个月，联合治疗组患者的中位OS未达到，而来那度胺单药治疗组患者的中位OS为9.4个月。FDA认为，PFS和OS为事件的终点在单臂试验中很难解释，这些终点不太可能构成支持性证据，因为PFS和OS单独的测量缺乏可比性，并且将PFS和OS与历史对照数据进行比较容易产生偏差。
4．有效性评估：
一般情况下，在单臂试验中，推荐采用独立评审委员会评估的ORR为主要研究终点。在新药研发的关键研究中，采用影像学相关指标作为主要研究终点时，通常会在临床研究中设置第三方独立影像评估，依据独立影像评估章程开展工作，目的是减少单臂试验中的研究者偏倚，提高结果的稳健性。此外，在研究中对主要终点进行有效性评估的同时，还需关注对研究亚组分析的阐释，充分发掘药物在不同人群中的获益特征。
5．样本量的要求：
单臂试验的样本量一般是基于试验药物预期疗效、历史对照疗效以及把握度等考虑，经统计学计算获得。除满足统计学要求以外，还需关注安全性数据集是否满足对暴露量的要求。通常情况下，在超过300例患者使用拟上市剂量及高于拟上市剂量水平时，方能观察到药物在该适应证的常见不良反应及总体安全性特征，用于制定说明书中安全性相关内容及上市后的风险控制计划。对于采用单臂设计作为关键试验支持上市的情况，需充分考虑对安全性评价的要求。在采用单臂设计时，如按照统计学假设计算出的样本量较小，需考虑为满足安全性评价增加样本量或者启动其他研究。
三、完全批准的转化
对于单臂试验支持上市的药物，通常确证性研究是必须开展的。药品注册管理办法中明确要求：对附条件批准的药品，持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究，以补充申请方式申报，对附条件批准的药品，持有人逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的，国家药品监督管理局应当依法处理，直至注销药品注册证书。目前，在我国基于单臂试验获得附条件上市药品的确证性研究均已进入计划或实施阶段，亦有药品已完成确证性研究，但尚无药品由附条件批准转为完全批准。
通过单臂试验获得附条件批准后，药品上市后企业需开展确证性RCT。通常有以下3种模式：(1)在开展单臂试验同时，启动同一线患者的RCT；(2)在开展单臂试验同时，启动前一线患者的RCT；(3)在完成单臂试验后，启动前一线患者的RCT。对于已同步开展确证性试验的，建议在进行上市申请前沟通交流时提供试验进展情况；对于尚未开展确证性试验的申请人，应提供确证性试验方案及实施计划；尚未完成确证性试验方案撰写的，至少应提交方案摘要(需包含试验设计、纳入排除标准、治疗方案、研究终点、统计分析计划)。申请人在提交药品上市许可申请时，应提交确证性试验方案，在附条件上市申请获批前，启动确证性试验。
过去10年，在美国FDA授予加速批准的申请中，85%是抗肿瘤药物。在肿瘤适应证方面，已授予超过155项加速批准，其中仅10项被撤回，原因是未能完成上市后试验或无法确认临床获益。在加速批准的药品中，程序性死亡受体1(programmed cell death-1, PD-1)或程序性死亡受体-配体1(programmed cell death-Ligand 1, PD-L1)抑制剂较为集中，在过去6年中，FDA通过了6种PD-1或PD-L1抑制剂的35项加速批准，其中10个适应证中，存在彼此重复或相似，且确证性试验最终未确认其临床获益，随后，美国FDA肿瘤卓越中心和申办方就这些适应证进行了讨论，结果为4项适应证被申请人自愿撤回。2021年4月27—29日，FDA ODAC举行公开会议，共同复审其余6项来自免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1抑制剂)的适应证加速批准，最终4项加速批准适应证得以保留(表2)。
FDA对于确证性研究的观点为：临床试验未达到终点并不一定意味着药物无效；确证性研究未能证明有效性可能归因于主要终点的选择、把握度计算、分层统计检验方法、生物标志物选择、试验设计或未能选出最有可能出现缓解的患者。通过上述6项复审结果也可得出，患者的实际需求正在受到越来越多的关注，当患者的治疗需求出现空白的时候，监管机构也会酌情允许该药物的应用。但是，当临床需求发生变化，患者急迫的治疗需求可被其他治疗手段满足时，则仅保留疗效确定的药物，才是对患者利益的最大保护。
四、总结
抗肿瘤药物研发应以患者利益为核心。单臂临床试验显著缩短了药品的上市时间，满足了晚期恶性肿瘤患者及早接受突出疗效药物治疗的急迫需求。但与同期RCT比较，单臂临床试验本身存在不确定性，因此，需要科学而严格的试验设计，并不断加强对单臂试验的监管。研发单位应严格把握单臂试验支持抗肿瘤药物的附条件上市的适用条件，并科学开展单臂试验，同时，及早开展上市后确证性研究，以确保患者获益。
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