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十邑论坛第176期 | 走近ESMO研究进展：PD-L1是食管胃癌抗PD-1治疗的良好预测生物标志物

2023年01月31日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专委会、福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”于每周三晚上八点准时播出，带您用中文听国际顶级会议上的最前沿报道。免疫治疗已经成为晚期胃癌的标准一线治疗，如何进一步将患者分层，优化免疫治疗是目前探索的热点。PD-L1检测是胃癌免疫治疗研究最为成熟的生物标志物之一。第176期十邑论坛将对PD-L1和其他生物标志物在胃癌治疗中的作用进行分析。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

目前胃癌中需要进行生物标志物检测，以了解这些标志物在早期和晚期肿瘤中如何相互作用，因此检测至关重要（表1）。HER2阳性是相对罕见亚群，但是通过抗HER2和抗PD-1治疗改善了患者预后。PD-L1 CPS是有争议的生物标志物，特别是它如何与FGFR、CLDN18.2等其他免疫组化生物标志物相匹配。因此PD-L1的检测很重要，有助于更好了解其与其他疗法的相互作用，风险，受益和不良反应。

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表1 胃癌生物标志物

病理科医师讨论后发现CPS取值还有很多空间，CPS判读结果和检测技术员有很大相关性，主要取决于纳入计算的细胞数。目前CPS≥1即为PD-L1阳性，并使用免疫组化22C3进行检测。但是也有专家认为可使用其他检测方法，如细胞信号检测。越来越多数据表明在可控临床试验环境中，有5~6种检测方法结果一致性较好，具有可交换性。但是临床实践中并非如此。例如28-8肿瘤细胞染色总是多于22C3。

胃腺癌免疫治疗现状

在美国，无论PD-L1状态如何，纳武利尤单抗联合化疗获批用于一线治疗。帕博利珠单抗，曲妥珠单抗和化疗被批准用于HER2阳性患者。中国无论PD-L1状态如何，信迪利单抗获批用于一线治疗，纳武利尤单抗获批用于无论PD-L1状态的后线治疗。而在美国，PD-L1阴性患者的风险获益比可能会偏向于不使用免疫治疗。2021年美国撤回了帕博利珠单抗≥3线使用的适应证，除非肿瘤突变负荷（TMB）≥10 mut/Mb或为高度微卫星不稳定（MSI-H）。

CheckMate 649是一项大型Ⅲ期研究。近60%的患者CPS≥5。789例患者接受纳武利尤单抗+化疗，833例患者接受单纯化疗，409例患者接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗。因为不良反应问题，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组提前终止，主要是因为伊匹木单抗采用了3 mg/kg的剂量。研究开启了胃癌一线免疫治疗时代。结果显示免疫组和单纯化疗组的中位总生存（OS）分别是13.8个月 vs 11.6个月（图1）。

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图1 CheckMate 649研究OS

CPS<1的患者无法进一步研究，因为无法分层。但是CPS＜5的患者，纳武利尤单抗联合化疗对比化疗的OS HR为0.95，CPS≥10的患者OS获益明显（图2）。PD-L1高表达患者具有更佳反应持续时间（DoR），而CPS＜5的患者，DoR改善不足1个月。

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图2 CheckMate 649研究亚组分析

对于MSI-H人群，纳武利尤单抗+化疗对比化疗的OS HR为0.38（图3）。而微卫星稳定（MSS）人群结果与所有随机人群结果相似。MSI-H肿瘤并非都是CPS≥5。同样需要讨论MSI-H患者是否需要化疗或双免疫治疗。

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图3 CheckMate 649研究MSI-H和MSS人群OS

纳武利尤单抗组17%的患者发生了严重治疗相关不良事件（TRAE），两组3~4级TRAE发生率相差15%（表2）。因此需要和患者讨论采用何种策略。部分免疫相关不良事件如间质性肺病，内分泌疾病等可能需要激素长期治疗。

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表2 CheckMate 649研究TRAE

食管胃腺癌Ⅲ期研究中的PD-L1一致性

几项Ⅲ期研究中，CPS≥5的人群占60%左右（表3）。如果临床中与之不相符，可能需要改变检测抗体。

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表3 PD-L1检测一致率

胃癌生物标志物

KEYNOTE-062研究分析显示帕博利珠单抗+化疗相比化疗在CPS≥1和CPS≥10的患者中OS改善没有明显优势，因此需要谨慎选择生物标志物。而ATTRACTION 4研究中，纳武利尤单抗+化疗较单纯化疗并未改善OS，研究未达到主要终点。一项研究将Checkmate649研究中CPS1~4和KEYNOTE-062研究中CPS 1~9的人群进行分析，显示免疫治疗未带来生存获益。

联合治疗中，基于原发肿瘤的生物标志物可能更加重要。KEYNOTE-811研究显示帕博利珠单抗的加入提高了客观反应率（ORR）（表4），而无进展生存期（PFS）差异则没有那么大。PD-1和HER2双重阻断很有意义，安全性可耐受，并可能和PD-L1状态无关。有人认为PD-L1可能不是食管胃癌免疫治疗的良好生物标志物，PD-L1阴性患者反而PFS更好，这可能和HER2耐药性有关。目前正在完成初始数据的扩展生物标志物分析。

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表4 KEYNOTE-811研究反应情况

抗FGFR2b抗体联合化疗在FGFR2b阳性胃癌中的研究是阳性结果。目前已经改变了对肿瘤治疗的思考方式，也许免疫联合治疗能够取得成功。抗CLDN18.2抗体联合化疗治疗CLDN18.2阳性胃癌患者的研究也取得了阳性结果，中位OS改善了7.6个月。瑞戈非尼+纳武利尤单抗+FOLFOX的Ⅱ期研究显示出有希望的ORR，中位PFS为13个月。这种生存获益可能确实是由免疫治疗驱动的。免疫联合治疗可能确实能够取得可喜结果。

小结

尽管PD-L1检测还不完美，但是对不同疗法进行分层后可能会变得越来越有用。需要继续检测PD-L1以改善结局，降低AE。抗PD-1治疗可提高生存并改善患者生活质量。PD-L1阴性或低表达肿瘤，联合治疗可能可取得更好结果。检测HER2，MSI，EBV和PD-L1至关重要，应优先考虑HER2，EGFR，FGFR2a，CLDN18.2，PD-L1生物标志物亚群。相信胃癌生物标志物筛选前景光明。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/176.pdf

责任编辑：肿瘤资讯
排版编辑：xiaodong