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免疫治疗不良反应预防和处理

2023年01月19日

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂（ICIs）阻断T细胞负性调控信号，解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也会异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，因此免疫相关不良事件（Immune-related Adverse Events, irAE）的发生也不容忽视，irAE可以累计到几乎所有器官，限制了临床药物的获益，严重者甚至危及患者生命。随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，在膀胱癌和尿路上皮癌、头颈癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肾细胞癌等多个瘤种中显示生存获益，irAE也愈加引起了关注。

1、免疫检查点抑制剂irAEs管理原则：早识别，早干预

配合医生检查，及时识别免疫治疗相关的不良反应，监测irAEs缓解情况。防止复发免疫抑制并发症，了解所使用免疫抑制药物irAEs的毒性谱，预防、识别免疫相关风险因素。做好治疗中及治疗后随访评估。治疗对症处理：是否停止免疫治疗？是否仅累及某一特定器官？是否使用激素？是否使用其他免疫抑制药物？

2、irAEs的常规处理方法是什么？

暂停用药，如不能缓解可使用皮质类固醇激素。大多数irAEs，可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且可以逆转。
根据不良反应的严重程度进行相应处理

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3、常见不良反应

3.1、皮肤毒性

推荐局部短期使用强效糖皮质激素，而不是长期使用弱效糖皮质激素。
发生时间：
治疗开始后的几天/几周
皮肤毒性的发生率:ipimumab 43%、nivolumab34%、brozumab34%
皮肤常见的SAEs发生率:皮疹3%、白癜风8%

3.2、内分泌毒性

3.2-1甲减：临床症状轻微必要时激素替代治疗
3.2-2甲亢：临床症状轻微大部分转化为甲减，多数无需治疗
3.2-3垂体炎：诊断困难多见于ipimumab
3.2-4原发性肾上腺功能减退：诊断困难，易被忽视，老年患者需重视
3.2-5高血糖：1型糖尿病胰岛素替代治疗

3.3、胃肠道毒性

发生时间：
腹泻一般发生在平均三次治疗之后，也可能发生在紧随第一次治疗之后
腹泻和/或结肠炎可在免疫治疗中止后的数月后出现，临床表现类似于慢性炎症性肠病。
发生率：
CTLA4-4抑制剂 23-33%、
PD-1/L1抑制剂≤19%、
抗CTLA-4/抗PD-1联合治疗44%
接受免疫联合治疗的患者中，腹泻发生的风险高于单药
使用CTLA-4抑制剂者严重腹泻发生率高于使用PD-1或PD-L1抗体者

3.4、肝脏毒性

发生时间：
出现转氨酶升高的中位时间为免疫治疗后6-14周
发生率:
CTLA-4抑制剂 : 可引起任何不同程度的转氨酶升高，剂量越大发生率越高
PD-1/PD-L1抑制剂 : 5%
抗CTLA-4/抗PD-1联合治疗：30%

3.5、肺毒性（肺炎）

发生时间：
非小细胞肺癌：2.1个月左右
恶性黑色素瘤：5.2个月左右
发生率:
免疫治疗相关肺炎总体发生率＜5%，高级别(≥3级)肺炎发生率1-2%
PD-1抑制剂：总体3.6%，高等级1.1%
PD-L1抑制剂：总体1.3%，高等级0.4%
抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1联合治疗、免疫联合化疗相对单药免疫治疗，肺炎的发生风险增加
相比于恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌免疫治疗相关肺炎的发生率更高。

4、少见不良反应的应对

4.1心血管

治疗前监测及记录:肌钙蛋，白|或T，脑钠肽[BNP]，总CK，空腹血脂，心电图

4.2肾脏

在治疗开始及治疗期间应定期进行血清肌酐检查

4.3血液

免疫治疗开始时，治疗期的间隔应对全血细胞计数进行监测

4.4神经

尽可能的向医生报告曾经患过的疾病，在开始治疗前医生会做全面的神经系统检查

4.5眼

眼睛出现任何不适，应及时到眼科就诊

绝大多数irAEs均可得到有效管理

沈波

江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院内科行政副主任
主任医师、研究员、博士/博士后导师

江苏省有突出贡献中青年专家
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委兼秘书长
中国抗癌协会肺癌专业委员会     委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
中国医药教育协会肺癌专委会委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员
江苏省免疫学会转化医学分会主委
江苏省整合医学研究会肺癌专委会主委
江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主委
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专委会副主委
江苏省抗癌协会肿瘤精准治疗/胰腺专委会副主委
江苏省研究型医院学会生物治疗学专委会   副主委
江苏省肿瘤专业质控中心肺癌质控专委会   副主委
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会   常委兼学术秘书

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