由福建省抗癌协会癌痛专委会、福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”于每周三晚上八点准时播出，带您用中文听国际顶级会议上的最前沿报道。转移性结直肠癌（mCRC）患者一线治疗方案的制定对于改善患者预后至关重要。综合目前研究结果，一线治疗需要考虑患者一般状况，治疗目的，分子分型等多种因素。第175期十邑论坛梳理mCRC一线治疗研究证据，为一线治疗方案的优化提出建议。
泉州市第一医院 肿瘤内科主治医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委 员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员
对2项Ⅲ期研究的1187例患者数据进行汇总分析，显示接受一线治疗的mCRC患者中，仅77%可以接受二线治疗，53%可接受三线治疗，27%可接受四线治疗，11%可接受五线治疗。不同线治疗的中位无进展生存期（PFS）分别是10.9个月，6.6个月，3.1个月，2.6个月和2.5个月。结果提示治疗的最终效果不仅取决于有多少患者接受后续治疗，也取决于各线治疗疗效。这些数据进一步强化了一线治疗作为mCRC患者治疗根源的重要性。
最新版欧洲内科肿瘤学会（ESMO）指南于2016年公布，确定了选择一线治疗的3个关键因素。首先应考虑患者一般体力状况，包括患者是否适合接受治疗，是否适合接受强化联合治疗；其次是治疗目标，是否需要细胞减灭术或肿瘤是否得到足够控制；第三是RAS/BRAF突变状态。2年后的ESMO泛亚洲会议共识纳入一线治疗的第4个关键因素，即原发肿瘤位置，因为越来越多的证据表明原发肿瘤位置可预测抗EGFR单克隆抗体等靶向药物疗效。
患者一般状况
第一个关键点是患者的一般情况，合并症，期望和配合度。需要了解患者是否可接受联合化疗。识别不适合接受联合化疗的患者需要根据患者的相关特征，而不是肿瘤延伸的症状来判断。对于不适合接受伊立替康或奥沙利铂联合治疗的患者，目前标准治疗是单药卡培他滨联合贝伐珠单抗。且研究表明和单独使用卡培他滨相比，联合贝伐珠单抗具有获益（图1）。
图1 卡培他滨±贝伐珠单抗的PFS
TASCO1 Ⅱ期研究纳入了不适合接受强化化疗的患者，随机接受TAS-102+贝伐珠单抗或卡培他滨+贝伐珠单抗治疗，结果显示TAS-102组在PFS和总生存（OS）上有获益。然而结果并未在Ⅲ期研究中得到证实。SOLSTICE研究将不适合强化化疗的患者随机，这里定义强化化疗是指以奥沙利铂或伊立替康为基础的标准全剂量联合化疗。患者随机接受TAS-102+贝伐珠单抗或卡培他滨+贝伐珠单抗治疗，临床情况是导致患者不能接受强化化疗的主要原因。结果显示SOLSTICE研究未能重复TASCO1研究结果，两组PFS无显著差异（图2）。因此标准治疗依旧是卡培他滨+贝伐珠单抗。
图2 SOLSTICE研究PFS
PANDA Ⅱ期研究根据患者年龄和ECOG PS评分定义患者接受氟尿嘧啶+帕尼单抗或减量FOLFOX+帕尼单抗治疗。结果显示未经治疗的RAS/BRAF野生型患者中两组PFS类似（图3），至少在左侧RAS/BRAF野生型患者中如此。
图3 PANDA研究PFS
治疗目的
患者治疗目的对于一线方案和整体治疗选择很重要。对于可切除和边缘可切除患者，手术可能可行。如果患者归于可手术，则需要制定围手术期策略，使用以奥沙利铂为基础的双药化疗而不使用靶向药物。但是可切除和边缘可切除之间还存在灰色区域，目前还没有临床预测模型可以回答所有问题。对于容易切除、边缘可切除和潜在可切除患者的治疗目标是治愈。部分患者可以达到治愈，这要归功于最佳全身和区域局部治疗的整合。部分患者虽然最初无法切除，但是仍可以从转移灶的二次切除中得到获益。FIRE-3研究证实了手术的重要性。研究表明当患者最初可切除但最终未切除，则预后较切除患者差，因此当患者可切除时应行手术治疗（图4）。
图4 FIRE-3研究OS
原发肿瘤位置
原发肿瘤位置和治疗效果之间存在明显相关性。汇总分析显示对于左半RAS/BRAF野生型患者，抗EGFR单抗联合双药化疗较贝伐珠单抗联合双药化疗具有优势，OS HR为0.71，PFS获益也一致。但是这些回顾性亚组分析存在偏差。在这些试验中随机分组的近3000例患者中，仅1000例左右患者为RAS野生型肿瘤，并有关于原发肿瘤位置的信息。
目前已经进行前瞻性研究。PARADIGM Ⅲ期研究中，RAS野生型mCRC患者接受mFOLFOX6+帕尼单抗或mFOLFOX6+贝伐珠单抗治疗，主要终点是左半RAS野生型患者的OS。结果证实此类患者接受mFOLFOX6+帕尼单抗具有生存获益，OS HR为0.82，证实抗EGFR初始治疗具有明显获益。经过26~30个月的观察期后，两条OS曲线分开并获得非常长的中位OS（图5）。同时抗EGFR组在客观反应率（ORR）方面有明显优势，绝对差异转化为更高治愈率，而PFS无显著差异。
图5 PARADIGM研究OS
这些结果和其他研究非常一致。多项临床研究证实左半RAS野生型mCRC患者接受双药化疗联合抗EGFR治疗时，患者将获得12~13个月的中位PFS和显著的OS获益（表1）。
表1 左半RAS野生型mCRC患者接受双药化疗联合抗EGFR治疗疗效
而TRIPLETE研究显示此类患者可能没有必要加强前期化疗，mFOLFOX6联合帕尼单抗疗效优于预期，而mFOLFOXIRI联合帕尼单抗在反应率方面没有优势，可能是由于患者为左半肿瘤。
右半或RAS突变肿瘤患者在适合情况下，面对的情况是是否需要将两药化疗强化为三药。基于对5项研究的患者数据的荟萃分析，显示三药较两药联合贝伐珠单抗具有OS优势。ORR的明显优势转化为R0切除率优势。因此在二次切除或治疗以肿瘤缩小为主要目标的情况下，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗是良好选择。
这得到了CAIRO-5研究的证实。研究比较了双药联合贝伐珠单抗和FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗在RAS/BRAF突变肿瘤和右半肿瘤中的治疗效果，主要终点是PFS。结果显示和双药方案相比，三药方案具有更长的PFS（图6），更高的ORR和R0、R1切除率。荟萃分析显示不能行二次切除时，三药方案依旧具有获益。
图6 CAIRO-5研究PFS
AtezoTRIBE研究将PD-L1抑制剂阿替利珠单抗添加到FOLFOXIRI+贝伐珠单抗中，研究达到了主要研究终点PFS。在错配修复缺陷（dMMR）肿瘤中观察到巨大获益，但错配修复完整（pMMR）患者获益很少（图7）。亚组分析显示具有高免疫评分的患者从阿替利珠单抗+FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案中明显获益。这些结果并没有改变实践，而是为设计新的临床试验提供了思路。
图7 AtezoTRIBE研究亚组分析
BRAF突变
指南中三药联合贝伐珠单抗仍然被认为是更优选择，但是TRIBE1研究结果和亚组分析未能证实这一结果。一项meta分析显示BRAF突变患者中未观察到前期强化化疗对比两药联合贝伐珠单抗有获益。TRIBE2研究亚组分析中观察到原发肿瘤位置和治疗效果之间存在相互作用，因此BRAF突变右半肿瘤仍可能从三药化疗中获益，而左半肿瘤则非如此。几项意大利真实世界研究同样显示三药化疗优势似乎仅限于右半肿瘤患者。因此BRAF突变肿瘤首选方案是FOLFOX+贝伐珠单抗，有时可以是FOLFOXIRI+贝伐珠单抗，特别是年轻和体力状况适合于接受更强方案治疗的患者。
高度微卫星不稳定（MSI-H）
目前MSI-H肿瘤的治疗以免疫疗法为主。KEYNOTE-177研究表明和标准治疗相比，帕博利珠单抗在PFS，ORR和生活质量方面均优于标准治疗，并在OS方面也有明显获益。因此免疫治疗是所有dMMR/MSI-H mCRC患者的标准一线治疗。
CheckMate 142研究一线治疗队列显示纳武利尤单抗+伊匹木单抗在长期疾病控制、PFS和OS方面取得了令人鼓舞的结果，但是需要等待对比免疫单药和双免疫疗法的随机对照试验结果。NRG GI004/SWOG 1610研究对比了阿替利珠单抗，mFOLFOX6+贝伐珠单抗和mFOLFOX6+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗治疗dMMR/MSI-H mCRC患者的疗效，结果值得期待。
小结
图8是mCRC的治疗流程。首先明确患者是否可以切除。可切除患者选择手术，之后进行辅助化疗或围手术期治疗。如果不可切除，首先确认错配修复状态，dMMR患者首选免疫治疗，pMMR患者应明确是否可接受联合化疗，不适合则进行单药化疗，左侧RAS/BRAF野生型肿瘤联合抗EGFR药物，其他情况下使用氟尿嘧啶/卡培他滨+贝伐珠单抗。如果患者适合接受联合化疗，左半RAS/BRAF野生型患者首选双药联合抗EGFR，右侧和RAS突变患者选择FOLFOXIRI或双药+贝伐珠单抗。BRAF突变肿瘤中首选FOLFOX+贝伐珠单抗，部分情况下FOLFOXIRI+贝伐珠单抗。
图8 mCRC治疗流程
然而框架中还缺乏精准医学。对于BRAF突变肿瘤中，正在进行BREAKWATER试验评估患者能否从一线联合靶向治疗策略中获益。SEAMARK研究正在探索携带BRAF突变MSI-H患者接受帕博利珠单抗±康奈非尼/西妥昔单抗治疗的疗效。MOUNTAINEER-3研究探索HER2扩增肿瘤是否可以使用双靶联合化疗。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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