年末岁初，备受期待的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）于2023年1月19日至21日在美国旧金山盛大举行，多项重磅研究进展于会议期间公布。基于全球Ⅲ期INTRIGUE研究，瑞派替尼已成为晚期胃肠间质瘤（GIST）的二线治疗选择，本次会议上瑞派替尼中国二线桥接研究数据重磅公布，再次实力验证了瑞派替尼在中国晚期GIST患者中的疗效和安全性。【肿瘤资讯】有幸邀请到该研究的Leading PI、北京大学肿瘤医院的沈琳教授解读研究数据，阐释临床意义，指引未来方向！
卓越疗效，安全耐受：瑞派替尼治疗中国GIST患者再获力证
全球Ⅲ期INTRIGUE研究，头对头比较了瑞派替尼与舒尼替尼二线治疗GIST的疗效与安全性。虽然没有达到优效的主要终点，但两组的中位无进展生存（PFS）相当（8.0 个月vs 8.3个月），且在KIT外显子11突变人群中，瑞派替尼组的中位PFS数值上更高（8.3个月 vs 7.0个月）。重要的是，在客观缓解率（ORR）和安全性上，瑞派替尼较舒尼替尼具有明显优势。因此，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐瑞派替尼作为晚期GIST患者的二线治疗选择。
沈琳教授：瑞派替尼中国二线桥接研究的设计与INTRIGUE研究一致，纳入患者均为中国人群。研究共入组108例晚期GIST患者，按1：1随机分配接受瑞派替尼和舒尼替尼治疗，主要终点为基于独立影像学评估（IRR）的总体人群和KIT外显子11突变人群的PFS，次要终点包括ORR、基于研究者评估的PFS、 OS、安全性等。
研究数据显示，全部患者意向治疗（ITT）人群中，瑞派替尼组和舒尼替尼组的中位PFS分别为10.3个月 vs 8.3个月，具有2个月的差异（图1左）； 在KIT外显子11突变人群中，瑞派替尼组和舒尼替尼组的中位PFS分别为未达到 vs 4.9个月，且目前随访时间已超1年， HR值仅为0.457（图1右），意味着瑞派替尼相比舒尼替尼可以降低54%的疾病进展或死亡风险。研究者评估的结果也相似，在KIT外显子11突变人群中，瑞派替尼组中位PFS超过1年，达到13.8个月，而舒尼替尼组为 7.0个月（图2），瑞派替尼疗效显著，PFS较对照组几乎翻倍，非常令人振奋。
图1. ITT人群（左）和KIT外显子11突变人群（右）中，基于独立影像学评估的PFS
图2. ITT人群（左）和KIT外显子11突变人群（右）中，基于研究者评估的PFS
在中国患者中也观察到瑞派替尼具有高缓解率的优势，在全人群和KIT外显子11突变人群中，瑞派替尼的ORR分别达到29.6%和37.1%，桥接研究的数据比全球数据更好（全球数据：23.9%和21.7%），较既往二、三线治疗药物数据上也有很大提高。因此，对于肿瘤负荷较大的患者，瑞派替尼的高缓解率将为患者的症状和临床感受带来明显改善，具有临床意义。瑞派替尼组也具有更高的疾病控制率。虽然两组中位总生存（OS）尚未达到，但从K-M曲线图可以看到，在KIT外显子11突变人群中，瑞派替尼相比舒尼替尼可以降低46%的死亡风险（图3），瑞派替尼很可能会带来明显的生存获益。
图3. ITT人群（左）和KIT外显子11突变人群（右）中，两组的中位OS尚未达到
同时也可以看到，瑞派替尼的安全性非常好，其不良反应发生率低，患者口服用药过程中很少发生严重不良事件：相较于舒尼替尼组，瑞派替尼组发生剂量调整的比例更少，瑞派替尼组更少发生3/4级治疗期间不良事件（TEAE，35.2% vs 64.8%）、3/4级治疗相关不良事件（TRAE，16.7% vs 55.6%）等，提示瑞派替尼相较于舒尼替尼具有更优的安全性和更好的耐受性（表1）。
表1. 治疗中出现的不良事件汇总
该研究结果提示，瑞派替尼治疗中国GIST患者的疗效较舒尼替尼更好；且在ORR和安全性方面，瑞派替尼更是具有明显优势。未来对于瑞派替尼获益人群的进一步分析，有望彻底改变GIST治疗临床实践。
疗效确切，指引精准：瑞派替尼中国二线桥接研究意义重大
沈琳教授：瑞派替尼中国二线桥接研究作为一项随机、开放、多中心、头对头比较的Ⅱ期临床研究，共入组108例患者，对于GIST这样一种罕见肿瘤而言，样本量还是相当大的。该临床研究具有两方面的意义，第一，研究结果与国际Ⅲ期INTRIGUE研究相似，且瑞派替尼在中国人群显示出更好、更确切的疗效。第二，随着GIST治疗药物的增多，大家更为关注其精准治疗选择，而患者的基因分型与药物的临床疗效密切相关；中国二线桥接研究中也可以看到，瑞派替尼对于KIT外显子11突变患者具有明显的获益，该类患者的PFS几乎是对照组的两倍，特别是基于独立影像学评估的PFS数据甚至可达两倍以上。而KIT外显子9突变的患者是舒尼替尼的优势人群。由此可见，晚期GIST精准的药物选择具有重要价值与意义，这也意味着针对治疗药物的优势人群分析至关重要。基于该研究结果，未来临床实践中针对KIT外显子11突变GIST患者的二线治疗，可优先选择瑞派替尼而非舒尼替尼。
我们知道，GIST患者中KIT外显子11 和KIT外显子9 两大突变的耐药机制不同，KIT 外显子11 突变型GIST的耐药仍依赖于KIT的复杂继发突变，而KIT外显子 9 继发突变的发生比例显著低于KIT 外显子11 突变型，相对而言比较稳定。因此，两类人群对于不同药物的反应显然是不同的。这项研究不仅让我们认识了不同突变人群对于不同药物的反应，同时也让我们进一步了解GIST对于药物的继发突变机制，更深入地认识瑞派替尼、舒尼替尼等药物的作用机制，助力临床医生更好地了解GIST以及两种治疗药物，这将对临床产生重要影响与意义。
此外，大家不应忽略瑞派替尼表现出的安全性价值。临床实践中，每一位患者接受药物治疗的安全性、耐受性，以及药物对患者正常生活的影响，均是备受临床关注的。从安全性角度而言，瑞派替尼较舒尼替尼具有明显优势，这对于临床医生而言是喜闻乐见的，对于患者而言更是无比期盼的。
前线推进、精准施策：瑞派替尼凸显重要地位与深远影响
沈琳教授：瑞派替尼作为一种新型KIT/PDGFRA开关控制抑制剂，在前线多个药物治疗失败后仍然有效，为晚期耐药GIST患者提供了新的治疗选择。基于充分的循证医学证据，瑞派替尼在包括中国在内的全球多个国家获批GIST四线治疗适应症。目前，瑞派替尼已经成功通过了今年的医保谈判，大大降低了患者的经济负担，将切实惠及更多中国GIST患者，这无疑是大家共同期盼的结果。
事实上，任何一个药物的应用均是由后线向前线推进，以期患者能够更早地接受有效的治疗药物，从而获益更多。瑞派替尼从四线治疗前推至二线治疗，关键性中外临床研究均显示了与舒尼替尼相当的疗效，且在中国二线桥接研究中，瑞派替尼针对KIT外显子11突变患者具有更为明显的获益，具有非常大的临床价值，其不仅改变了临床实践，更进一步证实了GIST精准治疗的必要性；精准治疗选择越确切，患者获益越大，不良反应越小。因此，遵循GIST的发生和耐药机制，合理、精准地应用靶向药物，是GIST治疗的基本原则和未来方向。这是从中国二线桥接研究获得的经验，也增强了我们未来对于GIST研究的信心。
相信瑞派替尼中国二线桥接研究一定不是终点，未来还会针对KIT外显子11突变的具体改变，在全球包括中国开展进一步地探索，以真正实现更为精准的治疗，让所有GIST患者能够基于具体的基因改变从每一项治疗中获益。我想这项研究的意义不只是瑞派替尼提供的直接证据，更重要的是其对于GIST领域未来发展也会产生非常重要的影响。因此，每一项临床研究事实上惠及的不只是参与临床研究的患者和医生，更是对于该疾病更为深入的认知，从而对未来开展新的研究奠定基础和提供保障。瑞派替尼中国二线桥接研究为KIT外显子11突变患者带来了更多希望，其带来的经验也将对GIST诊疗发挥积极的指引作用！
Expire Date：2024/01/25
排版编辑：肿瘤资讯-CYX
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