李岚, 许斌, 武杰, 等. 原发灶手术对Ⅳ期非小细胞肺癌患者生存的影响[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(3):335-344.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20190123-00035.
目的
探讨Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)原发灶手术的价值及其相关预后因素。
方法
从美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果数据库获取2010—2015年期间初诊Ⅳ期原发NSCLC患者的资料进行回顾性分析，纳入4657例患者，采用倾向得分匹配减小手术组与非手术组的选择偏倚。利用Kaplan-Meier曲线计算纳入人群的总生存时间和肿瘤特异性生存时间，利用Log rank检验和Cox回归分析评估Ⅳ期NSCLC患者的预后影响因素。
结果
倾向得分匹配后，手术组(958例)和非手术组(958例)患者的中位生存时间分别为7和3个月，3年总生存率分别为14.6%和5.0%；3年肿瘤特异性生存率分别为17.3%和6.5%。多因素Cox回归分析结果显示，原发灶手术为Ⅳ期NSCLC患者独立的预后因素(P<0.001)。亚组分析结果显示，<80岁，白种人和黑种人，不同性别，原发灶位于肺上叶和交搭跨越处，中、低分化，腺癌，T1～2、T4期，N0、N2期，淋巴结未清扫，转移灶未手术，转移脏器个数<3个的Ⅳ期NSCLC患者接受原发灶手术后的3年总生存率和3年肿瘤特异性生存率均显著获益(均P<0.05)。
结论
选择性的对原发Ⅳ期NSCLC患者行原发灶手术，在特定的亚组中可显著改善患者预后。
【关键词】癌，非小细胞肺；Ⅳ期；外科治疗；预后
肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，全球每年约有210万例新发病例，180万例死亡病例。我国每年肺癌新发病例约78.2万，死亡病例约62.6万，均超过全球总数的1/3。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占所有肺癌的85%，约55%的NSCLC患者初诊时已为Ⅳ期。Ⅳ期NSCLC预后差，传统治疗手段主要为系统性化疗，但是疗效有限且不良反应严重。近年来，靶向和免疫治疗的发展显著改善了部分NSCLC患者的生存，但Ⅳ期NSCLC患者的5年生存率仍然仅为4.7%。对于Ⅳ期患者，系统治疗的进展在不断延长患者的生存时间，但传统认为，以手术为代表的局部治疗主要用于姑息治疗以缓解症状，有关手术治疗在Ⅳ期NSCLC中是否具有积极地位仍待考证。
化疗或者靶向治疗效果好的晚期NSCLC患者残存病灶可考虑手术切除。原发灶手术在Ⅳ期NSCLC中显示出一定的生存获益，但仍缺少高水平证据支持，未有明确结论。因此，我们利用美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果(the surveillance, epidemiology, and end results program, SEER)数据库开展了一项以人群为基础的研究来分析原发灶手术对Ⅳ期原发NSCLC的价值，并进行亚组分析筛选潜在手术获益人群，以期给Ⅳ期NSCLC患者的治疗带来参考。
资料与方法
1．一般资料：
从SEER数据库收集患者信息，该数据库收录了大约34.6%的美国人口恶性肿瘤数据。利用SEER*Stat软件(8.3.5版本)搜索，并筛选2010—2015年确诊的符合以下标准的Ⅳ期NSCLC患者。纳入标准：(1)原发肿瘤为肺癌；(2)依据美国癌症联合会(第7版)分期，初诊时为Ⅳ期；(3)病理组织学类型为NSCLC；(4)具有完整的随访数据；(5)手术患者及推荐但未进行原发灶手术患者(最大程度降低患者的选择偏倚)。排除标准：(1)非第一原发肿瘤；(2)随访数据不详；(3)手术情况不详；(4)生存数据不详。提取的信息主要包括人口统计学、病理学、治疗和随访信息。具体包括诊断年龄、种族、性别、原发位点、分化程度、组织学类型、T分期、N分期、原发灶手术情况、淋巴结清扫情况、转移灶手术情况、放化疗情况、转移部位(骨、脑、肝、肺)、预后生存结局等指标。2010—2015年共83506例初诊Ⅳ期原发NSCLC患者，其中仅2819例患者接受了原发灶手术治疗。由于SEER数据库未提供患者体能状况评分、合并症等信息，而常规情况下默认手术患者身体状况更为优异。因此，为客观探索原发灶手术对Ⅳ期NSCLC的影响，选择身体状况与手术组可能最为相似的推荐但未进行原发灶手术患者共1838例作为非手术组，最终纳入4657例患者进行分析。
2．统计学方法：
采用SPSS 22.0统计软件对数据进行统计分析，对手术组和非手术组患者采用1∶1倾向得分匹配(匹配容差0.02)以降低两组之间的选择偏倚。利用χ2检验比较匹配前后手术组与非手术组数据的分布差异。利用Kaplan-Meier曲线获取生存信息，利用Log rank检验和Cox回归分析评估不同变量对Ⅳ期NCSLC患者预后的影响及不同变量下原发灶手术对患者预后的影响。分析指标包括总生存时间(overall survival, OS)和肿瘤特异性生存时间(cancer-specific survival, CSS)。检验水准为α＝0.05。
结果
1．手术组和非手术组患者匹配前后的临床病理特征比较：
手术组和非手术组患者匹配前后的临床病理特征见表1。匹配后两组绝大多数变量保持均衡(均P>0.05)，仅原发位置、放疗、化疗的差异有统计学意义(均P<0.05)，原发位置位于主支气管的患者接受手术比例明显增高，手术组放疗、化疗比例高于非手术组患者。匹配前，2819例手术组患者中，剔除140例手术方式未知患者，有1479例采取亚肺叶切除术，1074例采取肺叶切除术，126例采取全肺切除术；匹配后，958例手术组患者中，781例为亚肺叶切除，占所有手术患者的81.5%，提示Ⅳ期NSCLC患者可能更多推荐尽可能保留肺功能的亚肺叶切除术。
2．Ⅳ期NSCLC患者的预后及其影响因素分析：
纳入分析的4657例患者的3年总生存率为20.3%，中位OS为9个月。匹配前，手术组和非手术组患者的中位OS分别为15和4个月，3年总生存率分别为30.3%和5.6%，3年肿瘤特异性生存率分别为34.2%和7.2%，差异均有统计学意义(均P<0.001，图1)；匹配后，手术组和非手术组患者的中位OS分别为7和3个月，3年总生存率分别为14.6%和5.0%，3年肿瘤特异性生存率分别为17.3%和6.5%，差异均有统计学意义(均P<0.001，图2)。
对匹配后人群进行单因素和多因素Cox回归分析，结果显示，Ⅳ期NSCLC原发灶手术可使OS和CSS均显著获益(均P<0.001)。年龄、种族、性别、分化程度、病理类型、N分期、淋巴结清扫、转移灶手术、放疗、化疗、转移脏器数目也是Ⅳ期NSCLC患者预后的影响因素，而原发位置和T分期与预后无关(表2，表3)。总体而言，患者年龄越大预后越差；以亚裔为主的其他种族人群和黑种人优于白种人；女性优于男性；分化程度越低预后越差；腺癌预后优于鳞癌和其他病理类型；有淋巴结转移预后显著差于无转移。淋巴结清扫、转移灶手术、放疗和化疗可显著降低患者死亡风险，其中化疗获益最大(均P<0.001)，原发灶手术和淋巴结清扫次之(均P<0.001)，转移灶手术和放疗相对获益较小(P＝0.008和P＝0.009)。此外，转移脏器数目为1～2个的患者与无远处转移灶患者的生存差异无统计学意义(P>0.05)，3～4个转移脏器的患者预后则更差(P<0.05)。
3．原发灶手术获益亚组分析：
匹配后，不同变量下原发灶手术对Ⅳ期NSCLC患者的3年总生存率和3年肿瘤特异性生存率的影响亚组分析结果见表4。所有年龄阶段，白种人和黑种人，不同性别，原发灶位于主支气管、肺上叶及交搭跨越处，中、低分化，腺癌，T1～4期，N0、N2期，淋巴结未清扫，转移灶未手术，转移脏器个数<3个的Ⅳ期NSCLC患者3年总生存率显著获益(均P<0.05)；<80岁，白种人和黑种人，不同性别，原发灶位于肺上叶和交搭跨越处，中、低分化，腺癌，T1～2、T4期，N0、N2期，淋巴结未清扫，转移灶未手术，转移脏器个数<3个的Ⅳ期NSCLC患者的3年肿瘤特异性生存率显著获益(均P<0.05)。接受了淋巴结清扫或转移灶手术的患者原发灶手术无显著生存获益，但放疗或化疗的患者原发灶手术可显著获益(均P<0.05)。转移脏器个数超过3个患者的原发灶手术无获益。
讨论
手术治疗在Ⅳ期NSCLC中的应用缺乏大样本前瞻性随机试验，多为小样本回顾性研究，因此其价值尚未明确。目前认为，Ⅳ期NSCLC胸部病变可根治(T1～3N0～1)的患者系统治疗后未进展，可考虑手术切除；对于体力状态评分0～1分、肺部病变为非N2且可完全性切除的孤立性转移患者，推荐可行肺原发病变完全性手术切除＋转移灶局部治疗(切除或放疗)＋系统性全身治疗。Ⅳ期NSCLC中，治疗方案包括手术患者的OS显著优于不包括手术的患者(分别为9.4～28个月和2～10个月，P<0.001)，然而事实上手术在Ⅳ期NSCLC中的应用比例却大幅度降低。
多个单中心研究证实，寡转移NSCLC患者手术切除可使生存获益，一线系统治疗后局部巩固治疗(手术或放疗)显著优于维持治疗，部分寡转移NSCLC患者接受手术治疗后的5年生存率可高达50%。一项基于美国国家癌症数据库的分析结果显示，接受原发灶切除的cT1～2N0～1M1或cT3N0M1期NSCLC患者的5年生存率为25.1%，明显优于同步放化疗患者(5.8%)，但是在有纵隔淋巴结转移或原发灶分期为局部晚期的Ⅳ期NSCLC中，原发灶手术获益较少。Ashworth等纳入49项研究共2176例患者的系统评价显示，肺部原发灶的根治性治疗是1～5个转移灶NSCLC患者的良好预后因素。原发灶完全切除的一线治疗Ⅳ期NSCLC可有生存获益，尤其是针对cM0或局部病灶能完全控制的M1b、M1c期患者和非鳞癌患者。此外，基于SEER数据库的分析结果表明，Ⅳ期NSCLC转移灶手术和原发灶、转移灶联合手术均无明显生存获益，仅原发灶手术可使患者的OS显著获益。因此，我们重点研究原发灶手术对Ⅳ期NSCLC的影响。
我们对SEER数据库2010—2015年Ⅳ期NSCLC数据进行统计分析，结果显示，对于临床医师评估身体条件能够耐受手术的Ⅳ期NSCLC患者，原发灶手术是独立的良好预后因素。其他独立预后因素还包括：年龄、种族、性别、分化程度、病理类型等。以亚裔为主的其他种族人群、女性、腺癌整体预后优于白种和黑种人、男性、鳞癌和其他病理类型肺癌。本研究纳入的是2010年以后的病例信息，同期以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)为代表的肺癌靶向治疗在其优势人群中发挥了举足轻重的作用。因此，上述结果可能与亚裔、女性、腺癌发生EGFR突变的概率高，在治疗过程中接受靶向TKIs治疗可能性大有关。遗憾的是，SEER数据库并未提供靶向药物使用等相关信息。
针对原发灶手术进行亚组分析，结果显示，绝大多数患者原发灶手术均有3年总生存率和(或)3年肿瘤特异性生存率的获益，包括高龄患者和多发转移灶的患者。Ⅳ期NSCLC传统的主要治疗手段是化疗，化疗相较于手术、淋巴结清扫、放疗等治疗手段获益也最为显著。而本研究结果表明，原发灶手术可与化疗同时进行并给患者带来显著的生存获益(P<0.001)。淋巴结的分期可影响患者的生存预后，淋巴结清扫可带来显著的生存获益，但进行了淋巴结清扫的患者原发灶手术并无生存获益(P>0.05)。转移灶手术也是独立的预后因素，但获益低于原发灶手术(HR分别为0.773和0.528)，且转移灶手术患者再进行原发灶手术不能带来生存获益(P>0.05)，与相关研究中原发灶和转移灶联合手术不是患者独立预后影响因素的结论一致。T1～4期、N0～3期患者均有手术获益。尽管并不推荐N2及以上、多发转移患者行手术治疗，但本研究的SEER数据表明，真实世界中仍有部分患者行手术治疗并具有明显的生存获益。
本研究选取了2010年以后的病例，充分考虑了Ⅳ期NSCLC系统治疗手段包括新型化疗药物、靶向治疗、免疫治疗等的更新发展，分析结果更符合当前真实世界的现状。事实上，系统治疗在不断发展的同时，手术治疗技术和仪器设备等也在不断更新发展。随着手术的发展和围手术期管理的进步，手术相关致死率显著减少，更多的患者能够耐受手术治疗并从中获益。本研究选择推荐但未进行原发灶手术患者作为非手术组与手术组患者进行对比分析，最大程度地考虑了患者行为能力评分、合并症等综合身体状况，并采用了倾向得分匹配进一步降低混杂偏倚，与其他直接对比手术组与非手术组人群的研究相比，本研究的人群选择合理，可减少选择偏倚，结果更客观可信。
本研究作为一项回顾性研究，存在一定的局限性：(1)尽管筛选了身体条件尽可能相似的患者，并采用了倾向得分匹配，但未检测因素所带来的偏倚是不可避免的，如患者化疗方案、放疗剂量、靶向免疫治疗信息均未知；(2)SEER数据库只提供了4个转移部位的信息，本研究中的转移个数主要针对骨、脑、肝、肺4个部位，可能低估了患者的真实转移个数。(3)SEER数据库为美国数据库，主要针对白种人，缺乏我国人群资料，考虑到国内外手术发展等各方面差异，是否能够反映我国实际情况尚有待商榷，仅提供一定参考价值。
综上所述，Ⅳ期NSCLC患者规范、有效的治疗需要在指南规范的引导下，采取合理的多学科综合治疗。外科手术作为综合治疗的一个不可或缺的手段，在能够耐受手术治疗的患者中，具有积极的地位。纵然本研究的结论尚需大型随机对照研究加以验证，但是我们有理由相信，Ⅳ期NSCLC并非手术禁地，外科治疗依旧是积极有效、不可忽视的治疗手段之一。
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