刚刚与我们挥手告别的2022年，肺癌领域成为最具突破性的实体瘤治疗进展之一。其中， ALK阳性非小细胞肺癌治疗领域硕果累累，三代ALK-TKI序贯接力，实现超长期病情控制。为了帮助临床医生更加全面、深入掌握该领域的前沿动态，过去的一年，罗氏肺癌领袖论坛特邀国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院应建明教授、广东省人民医院吴一龙教授、四川省肿瘤医院姚文秀教授、中山大学肿瘤防治中心张力教授、湖南省肿瘤医院杨农教授、首都医科大学附属北京天坛医院李晓燕教授、复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授、广东省人民医院钟文昭教授共同为我们盘点ALK领域的最新进展，分享ALK阳性非小细胞肺癌的治疗理念。接下来，我们一同回顾下大咖们的精彩分享！
应建明教授：精准检测是肺癌临床治疗获益的首要前提
国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院 应建明 教授
靶向治疗的核心在于精准明确靶点。但目前少见靶点的全面检出面临着诸多挑战：首先，晚期非小细胞肺癌患者，可供检测的组织比较有限；第二，靶点变异方式及其对应的最佳检测方法多样，临床上实际操作中的单一检测平台受限。另外，国内各级医院的检测设备水平不均衡，很多区县级的基层医院缺少分子检测平台，不少医生对晚期肺癌的诊治进展认识尚不足，没有良好的检测意识。
在肿瘤组织细胞比例相对偏低、或是检测平台假阴性的情况下，使用液体活检进行补充有非常重要的意义。这些精准检测可以成为医生综合评判治疗方案的重要临床指标，也可以成为治疗疗效的一种综合预后评估方向。
吴一龙教授：非小细胞肺癌精准治疗再创新高度
广东省人民医院 吴一龙 教授
非小细胞肺癌中最常见的是EGFR基因突变，在国人中的发生率较高。以前EGFR阳性患者在术后只能应用化疗，生存改善非常不理想。随着围手术期靶向治疗的进展，II期、III期的患者总生存率可以达到50%以上，EGFR阳性的非小细胞肺癌根治术后的辅助治疗已全面进入靶向时代。ADAURA研究证实，三代EGFR抑制剂奥希替尼可为EGFR阳性IB-IIIA期患者带来显著的无进展生存获益。ALINA研究也在观察二代ALK抑制剂阿来替尼是否能够使术后患者获益，有望打开ALK阳性患者围术期靶向治疗新局面。
“晚期非小细胞肺癌对不少患者来说已成为一种慢性病，与肿瘤共存不再遥不可及。最近我更喜欢用‘治愈’这个词来形容非小细胞肺癌精准治疗达到的新高度，晚期患者在靶向、免疫治疗的帮助下不断刷新着生存记录，我们向治愈肺癌又前进了一大步！”
姚文秀教授：创新药开拓肺癌治疗新气象
四川省肿瘤医院 姚文秀 教授
非小细胞肺癌少见靶点中ALK阳性的患者，采用ALK-TKI治疗，大多数患者生存期可超过五年以上，并有望进入慢病管理行列。当前国内已有6款ALK-TKI获批一线适应症，在2022年NCCN指南中，阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼均为一线优先推荐。
对于一线治疗药物的选择，临床医生主要从三方面因素进行考量。第一，疗效获益。从现有的研究结果看，阿来替尼是目前唯一有OS数据的二代药物，对于患者总生存有明显获益。第二，药物的不良反应。不同的ALK-TKI不良反应表现也有不同，如何更好平衡药物疗效及不良反应是值得大家关注和探索的课题。第三，药物经济学，主要是考量患者的经济承受能力。此外，患者的个人意愿也要综合考虑，临床医生需要跟患者及家属充分沟通讨论以后，做出最适合患者个体化需求的最佳选择。
张力教授：精准检测造就精准治疗，国内外指南多推荐二代ALK TKIs作为一线治疗
中山大学肿瘤防治中心 张力 教授
ALK是我国驱动基因中第二大类型，由于人口基数大，每年最少有六万至七万新发的ALK阳性NSCLC。在ALK精准检测方面，我们有几点需要推进：第一，推广多基因检测。目前ALK融合基因检测有三种方法：免疫组化、荧光原位杂交（FISH）实验、基因测序，其结果都可以指导用药。第二，选择优势人群进行检测，建议优先在年轻人中进行检测。研究发现，若患者较年轻，其ALK基因突变率可能高于EGFR基因突变率。而在治疗过程中，依靠医保规范临床用药可以说是最有效的方法。期待医院、国家医保局、国家医院管理机构三方联动，共同参与制定指南并推广，以规范临床诊疗行为。
在ALK治疗方面，随着二代ALK TKIs研发上市，针对亚洲人群开展的Ⅲ期临床研究ALESIA提示我们，ALK阳性NSCLC一线治疗，中位PFS已提高至41.6个月，预计ALK阳性NSCLC的生存期会越来越长，进入慢病化时代，因此需要“治疗全程化管理”，合理制定相关的治疗方案。
目前国内外指南基本推荐二代ALK TKIs作为一线标准治疗。而对于二代ALK TKIs的选择，首先要考虑疗效，其次是毒性、入脑效果、可及性及后续治疗。三代ALK TKI则主要针对二代ALK TKIs最常出现的继发耐药，如G1202R突变等常见突变位点产生疗效。考虑到后续救援治疗选择，临床会更倾向于将三代ALK TKI作为救援药物后置使用。
杨农教授：检测及治疗均需考虑个体差异，进一步细分患者可使获益最大化
湖南省肿瘤医院 杨农 教授
对所有晚期NSCLC患者而言，临床最佳检测策略是一次性、高通量、多基因检测。根据最近开展的临床研究来看，甚至需要考虑全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）。当然，若作为一项普及性检测，并不可能要求太高、太广，这也是个体与群体的需求差异。
在制定治疗方案时，耐药是临床需要考虑的重点，相对而言，二代TKIs治疗后发生ALK激酶域耐药突变的比例更高，耐药机制更加清晰，一线使用二代TKIs可以让更多患者耐药后能够继续获益于其他ALK TKIs。综合而言，个人认为阿来替尼在PFS、疾病控制、毒性反应、可及性等方面较为均衡，临床治疗优势较大。
若想进一步了解二代、三代ALK TKI在亚裔人群中的疗效，可以在亚裔人群中进行一项头对头对比的临床试验，这样才可能对二代ALK TKI，如阿来替尼、布格替尼与三代ALK TKI洛拉替尼在亚裔人群中的疗效优劣有一个比较直观的认识。
李晓燕教授：ALK抑制剂排兵布阵需要综合考虑，药物研发加速造成“甜蜜的负担”
首都医科大学附属北京天坛医院 李晓燕 教授
既往肺癌领域常见的EGFR突变、KRAS突变均为基于DNA检测层面的点突变，而ALK阳性类型以融合为主，对检测技术要求极高。精准检测之后，下一环节就是精准治疗。ALK抑制剂现在已经有一代、二代、三代多种药物，一线至后线治疗如何排兵布阵，需要考虑以下几个方面：1）首先考虑药物的疗效；2）其次要从药物安全性出发；3）晚期或肿瘤负荷较大的患者，是否需要快速缓解症状； 4）考虑患者是否有手术机会、是否存在TP53共突变等。因此，将临床特点、影像学特征、患者需求及生信结果综合分析，才能实现ALK阳性患者的精准治疗、全程管理。
在ALK阳性患者靶向治疗过程中，耐药是目前的难题之一。考虑到机制探索、药物可及性及后续治疗方面，目前建议将二代药物用在最前。随着后续药物研发速度加快，临床中也会逐渐面临药物选择 “甜蜜的负担”。
陈海泉教授：肺癌治疗目标向“治愈”靠近，ALK阳性需要早期干预
复旦大学附属肿瘤医院 陈海泉 教授
对于疾病处于较早期的肺癌患者，手术无疑是治疗的重要一环，但部分患者手术后有疾病复发的可能。为了减少肺癌患者术后复发的可能性，辅助治疗和新辅助治疗先后诞生并进入临床，改进了肺癌患者的远期生存效果，并在围手术期方面取得了一定的临床研究成绩。
随着肺癌筛查的普及，越来越多的早期肺癌患者被发现，肺癌治疗的目标从“缓解”逐渐向“治愈”倾斜。而在治愈窗口期内，需要遵循以下三个原则：1.不能将良性肿瘤当做恶性肿瘤治疗；2.要把握手术时机，尽量减少对患者社会生活的影响；3.考虑患者的预期寿命、尽量使用最微创的治疗，避免过度治疗。
在肺癌的驱动基因中，ALK比较特殊，即使是早期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC），由于其驱动力很强，5年内也有很大的生长几率，因此需要早期、全面地阻断ALK通路。在我们当前实际治疗过的ALK阳性非小细胞肺癌患者中，已有不少生存期达到5年以上的患者。未来ALK阳性非小细胞肺癌治疗的获益人群细分、缓解后药物剂量调整是需要进一步研究的。
钟文昭教授：ALK在2022年实现较大突破，靶向治疗带来更多希望
广东省人民医院 钟文昭 教授
ALK阳性NSCLC在肺癌人群中占比约6-7%，其生物学特性鲜明：侵袭性较强、发病年龄较轻，且对化疗不敏感，并容易发生远处转移和复发。ALK抑制剂的出现给ALK阳性NSCLC的治疗带来了很大希望。2022年年底，阿来替尼在ALESIA研究中带来了41.6个月的超长PFS。另外，阿来替尼在围手术期的探索预计会在今年9月份初次公布结果。如果ALINA研究取得成功，ALK阳性NSCLC患者将会迎来更好的预后，甚至改变未来早期ALK阳性NSCLC的治疗格局。
除了ALK阳性之外，NSCLC领域还有很多少见突变或者罕见突变正在受到越来越多的关注。ROS1突变在NSCLC中占比更少，约为1-2%。与ALK阳性NSCLC类似，ROS1突变NSCLC的侵袭度也很高，未经治疗的ROS1突变NSCLC生存期可能不到1年。去年8月，ROS1抑制剂恩曲替尼在我国上市。恩曲替尼既往在临床研究中为一线治疗患者带来了47.7个月的中位OS和近3年的中位缓解持续时间，这是十分惊人的。
2023，罗氏肺癌领袖论坛将继续携手肺癌领域顶级专家，继往开来，戮力同心，持续引领肺癌领域学术研讨，期待并见证肺癌患者的慢病化时代！
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