新型 EGFR TKI 莫博赛替尼是否值得 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者期待？
对比常见 EGFR 突变，EGFR 20 号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌患者的生存预后更差，5 年生存率仅为 8%[1]。目前常见的一线治疗方案主要为含铂化疗，其次是 EGFR TKI，约占比 21.5%[1]。
遗憾的是，既往的传统治疗效果并不令人满意：只有少部分 EGFR ex20ins，如 A763_Y764insFQEA 对一代或二代靶向药物敏感[2]，其他 EGFR ex20ins 类型都对靶向药物治疗几乎无缓解。所幸的是，针对这一靶点近期刚获批的新药——莫博赛替尼打破了「无药可用」的困境。
关于 EGFR ex20ins 这一罕见突变，有 2 大临床医生所关心的问题：
使用传统的一代、二代、三代 EGFR TKI 究竟有多少获益？
特异性靶向药莫博赛替尼的疗效如何？
01 遇挑战——传统 EGFR TKI 治疗获益有限
真实世界研究数据表明，在没有针对性的新型靶向药物获批之前，只能使用目前可及的治疗方案进行治疗。那么，究竟这些常用的传统治疗方案针对 EGFR ex20ins 有多大获益呢？
第一代 EGFR TKI ——样本量少，且疗效有限
我们把第一代 EGFR-TKI 用于 EGFR ex20ins 疗效的数据汇总到表格中（表 1），结果一目了然。大多数研究样本量都比较小，有的研究只有个位数几例或者两位数二十几例。另外，中位 OS 未超过 17 个月[3-6]。
表 1 第一代 EGFR-TKI 用于 EGFR ex20ins 疗效的数据汇总[3-6]
第二代 EGFR TKI——治疗结局不佳
在这项阿法替尼在携带罕见 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌患者中的临床活性研究 LUX-Lung 2、LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 的联合事后分析[7]中，三项试验中接受阿法替尼治疗的 600 例患者中，75 例（12%）患者携带有罕见 EGFR 突变，结果显示，阿法替尼 ≥ 1 线治疗 EGFR ex20ins 患者 ORR 仅 8.7%,（1.1～28.0），中位 PFS 仅 2.7 个月（1.8～4.2），中位 OS 为 9.2 个月（4.1～14.2）（图 1）。
图 1 LUX-Lung 2、LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 的联合事后分析（其中组 3 为 EGFR ex20ins 突变）[7]
另外，2010 年一项来那替尼（Neratinib）的 II 期研究[8]中，3 例 EGFR ex20ins 患者 ORR 为 0%；2011 年一项达可替尼的 I 期临床研究[9]，6 例 EGFR ex20ins 患者中，仅 1 例 D770delinsGY 突变患者达到部分缓解。
第三代 EGFR TKI ——疗效仍需进一步探索
众所周知，靶向治疗「更新换代」特别快。奥希替尼作为「新一代药物」中的代表，我们汇总了它针对 GFR ex20ins 突变的研究（表 2）[10-13]。
表 2 奥希替尼针对 GFR ex20ins 突变的研究汇总[10-13]
总之，从目前的数据来看，使用低剂量奥希替尼 ORR 仅 0%～5%；高剂量奥希替尼可能增加临床管理风险和难度; 而且奥希替尼相关研究样本量较小，循证依据有限，仍需要进一步探索。
02 新机遇——EGFR ex20ins 患者可获益于新型靶向药物
上述临床研究数据证实了，EGFR ex20ins NSCLC 患者从传统 EGFR TKI 中获益甚微，那么最新在国内获批的莫博赛替尼（Mobocertinib）疗效如何呢？
莫博赛替尼是一种选择性靶向表皮生长因子受体基因 EGFR ex20ins NSCLC 的口服酪氨酸激酶抑制剂[14]。权威指南 NCCN、ESMO 以及中国 CSCO 指南[15-17]对 EGFR ex20ins 突变类型推荐的治疗方案中表明，针对 EGFR ex20ins 突变研发的莫博赛替尼等新型靶向药物有效。
在 2022 年 ESMO 公布的 I/II 期研究的最新结果表明[18]，截至 2021 年 11 月 1 日，在最后一例患者入组后约 24 个月(中位随访时间：25.8 个月)。莫博赛替尼治疗含铂化疗药经治患者（PPP，Platinum-Pretreated Patients，n = 114）的中位无进展生存期（PFS）为 7.3 个月（95% CI：5.5～9.2），中位总生存期（OS）长达 20.2 个月（95% CI：14.9~25.3）（图 2）。
图 2 莫博赛替尼在 PPP 队列中的中位 PFS 和 OS（IRC）[18]
此外，经独立审查委员会（IRC）评估，患者总缓解率（ORR）为 28%（95% CI：20～37），研究者（INV）评估的 ORR 达到 35%。疾病控制率（DCR）高达 78%（95% CI：69～85），IRC评估的中位缓解持续时间（DoR）延长至 15.8 个月 (95% CI：7.4～19.4）（图 3）。
图 3 莫博赛替尼在 PPP 队列中的 ORR、DCR、DoR [18]
最后我们来总结一下。
尽管 EGFR ex20ins 突变的 NSCLC 患者从既往常规治疗模式中的获益有限，但现有的临床研究数据和指南推荐等种种证据表明，这类患者可以从最新获批的靶向药物莫博赛替尼获益。莫博赛替尼是一款口服的EGFR TKI，特异性靶向EGFR ex20ins突变靶点，在含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者中显示出具有临床意义的生存获益。相信它可以作为国内 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者的治疗新选择。
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审批编号：VV-MEDMAT-79491
获批日期：2023 年 1 月
排版编辑：肿瘤资讯-Krystal
苏公网安备 32059002004080号
