作者：Riesling
来源：肿瘤资讯
Mechanisms of resistance to endocrine therapy in ER＋ HER2- breast cancer
ER＋／HER2-乳腺癌内分泌治疗的耐药机制
讲者：John Robertson 教授 诺丁汉大学外科主任
内分泌耐药分类：
根据患者对内分泌治疗的疗效，可将其分为原发耐药和继发耐药。对于晚期乳腺癌患者，一般以PFS 6个月作为判断界值（原发耐药指PFS≤6个月；继发耐药PFS>6个月）；而对于早期患者，一般以2年作为判断标准（原发耐药指辅助内分泌治疗2年内复发的；继发耐药，一般辅助内分泌治疗大于2年且结束治疗12个月内复发的）。内分泌治疗耐药是一个非常复杂的问题，临床处理过程中我们需要“化繁为简”。依据患者的疗效，我们可以将其分为原发耐药和继发耐药；患者的既往接受的药物类型不同，也可能导致不同的的耐药机制。
耐药机制
对于ER＋原发耐药患者，其肿瘤中通常伴有HER2过表达；细胞实验表明，对TAM原发耐药的MCF7细胞通常伴有EGFR和HER2的过度激活。对于TAM继发耐药的患者，可能由于EGFR和HER2的异源二聚化，导致下游Ras／Raf／MAPK和PI3K／AKT&PKCs通路的激活。
克服内分泌耐药或预防内分泌耐药的临床研究探索
1. CONFIRM研究
CONFIRM研究主要针对的是内分泌治疗失败的HR阳性绝经后进展期乳腺癌患者的二线治疗（辅助治疗结束1年内进展，或接受晚期一线内分泌治疗失败），给予氟维司群500mg或250mg，主要研究终点为PFS，重要的基线特征是既往内分泌治疗可为TAM也可为AI，结果显示氟维司群500mg显著优与250mg。
2. 吉非替尼治疗内分泌耐药的患者
II期临床研究招募TAM耐药的ER＋患者28例，给予吉非替尼口服治疗直至疾病进展或不能耐受，结果发现，28例患者中获得PR患者为2例，SD的13例，临床获益率为54%，对临床获益患者的治疗后肿瘤标本进一步分析发现，EGFR活性和Ki67活性均呈现下降。一个更大样本量的II期随机对照试验，TMA＋／—吉非替尼治疗ER＋MBC患者，入组290例患者，分层1:n＝206（未接受过内分泌治疗，或辅助TAM治疗后>12个月）；分层2:n＝84（AI治疗后－辅助或转移性），随机分配接受TAM20mg＋吉非替尼250mg或TAM20mg＋安慰剂。结果显示两组患者的PFS无统计学差异。
3.MINT研究（PanErBB抑制剂AZD8931用于既往未接受过内分泌治疗的患者）
入组既往未接受过内分泌治疗MBC患者，随机分组接受AZD8931 20mg bid＋阿那曲唑（n＝118）；AZD8931 40mg bid＋阿那曲唑（n＝120）和安慰剂＋阿那曲唑（n＝121）。三组PFS无统计学差异。
4.HORIZON研究（来曲唑＋／－西罗莫司一线治疗LABC／MBC的III期试验）
入组992例绝经后LABC／MBC患者（包括既往未针对MBC进行过治疗的患者），随机分组接受西罗莫司＋来曲唑（n＝493）或安慰剂＋来曲唑（n＝499）治疗，两组PFS无统计学差异。
5.BOLERO-2研究（抗生长因子治疗在非激素敏感型乳腺腺癌中的应用）
BOLERO-2研究针对的是非甾体类AI治疗失败的患者，共入组724例患者，入组标准：ER＋HER2－，NSAI治疗失败；绝经后MBC；在辅助治疗期间或结束12个月内复发或晚期治疗期间或结束后1个月内疾病进展的患者。以既往内分泌治疗的敏感程度及有无内脏转移进行随机分组，随机分为治疗组（依维莫司10mg/day ＋依西美坦25mg/day）和安慰剂组（安慰剂＋依西美坦25mg/day）， 主要研究终点为PFS。结果显示，治疗组PFS显著优于安慰剂组（6.9m vs 2.8m）。6.BELLE-2研究（抗生长因子治疗在非激素敏感型乳腺腺癌中的应用）
PI3K 抑制剂BKM120（buparlisib）联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群用于绝经后HR阳性HER阴性晚期乳腺癌患者，结果显示联合组PFS显著优于安慰剂组（6.9m vs 5.0m）。
6.PALOMA3（CDK4/6抑制剂）
CDK4/6抑制剂palbociclib联合氟维司群用于既往内分泌治疗失败的HR+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌，结果显示palbociclib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，可以显著延长患者PFS（9.2m vs 3.8m）。
小结
从以上临床试验可以看出，对于既往未接受过内分泌治疗的乳腺癌患者而言，抗生长因子治疗在预防内分泌耐药上效果甚微；而对于既往接受过内分泌治疗的乳腺癌（非激素敏感型）而言，抗生长因子治疗可能有效。也就是说，抗生长因子治疗治疗主要针对获得性耐药有效，说明这可能是一条内分泌治疗后诱导激活的通路？而对于CDK4/6抑制剂则不同，其对既往接受过内分泌治疗和既往未接受过内分泌治疗的患者都有效。
总结
1.内分泌治疗耐药是一个复杂的问题，与患者的肿瘤类型、肿瘤分期、转移部位、内分泌药物以及既往的内分泌治疗有关。2.对于获得性耐药患者，更优的内分泌治疗药物可以显著改善患者的预后；3.抗生长因子治疗通常用于内分泌治疗过，非激素敏感性患者，而非未接受过内分泌治疗的患者。4.CDK4/6抑制剂对于既往未接受过内分泌治疗（数据较少）和内分泌经治患者均有效，对于原发和继发耐药的患者也均有效。5.与内分泌耐药相关的突变包括：PI3K和P53（在原发肿瘤中同样存在）；ESR1（初治患者很少出现ESR1突变，多见于AI耐药患者）。每种突变（PI3K、P53和ESR1）均有可能对任何一种内分泌治疗产生一定程度的耐药，占激素不敏感型患者耐药机制的一部分。
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