本文精选5篇在2022年12月份发表的结直肠癌领域文献。
Adagrasib联合或不联合西妥昔单抗治疗 KRAS G12C突变结直肠癌[1]
Adagrasib是一款针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂，在包括结直肠癌等多个瘤种中显示出临床活性。临床前研究提示KRAS G12C 抑制剂联合抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗可能是一种有效的临床策略。在I-II期、开放标签、非随机化的KRYSTAL-1研究中，纳入既往接受过治疗的KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者，分别给予adagrasib单药治疗（口服600 mg，每日两次）和adagrasib（口服600mg，每日两次）联合西妥昔单抗（每周给药一次-初始剂量按体表面积为400 mg/m2，之后每周给药剂量按体表面积为250 mg/m2；或双周给药一次-按体表面积给药500mg/m2）。主要研究终点为客观缓解率（ORR）和安全性。
结果显示：截止到2022年6月16日，44例患者接受了adagrasib单药治疗，32例患者接受了adagrasib和西妥昔单抗的联合治疗，两组的中位随访时间分别为20.1个月和17.5个月。单药治疗组（43例可评估患者）的ORR为19%（95% CI，8%~33%），见图1，中位缓解时间为4.3个月（95% CI，2.3个月~8.3个月），中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95% CI，4.1个月~8.3个月）。联合治疗组（28例可评估患者）的ORR为46%（95% CI，28%~66%），见图2，中位缓解时间为7.6个月（95% CI，5.7个月~NE），中位PFS为6.9个月（95% CI，5.4个月~8.1个月），见表1。3~4级治疗相关不良反应（TRAE）在单药治疗组和联合治疗组的比例分别为34%和16%。未观察到5级相关AE。
表1 ：临床疗效总体概况
图1：Adagrasib单药治疗组临床疗效
图2：Adagrasib联合西妥昔单抗治疗组临床疗效
总体而言，adagrasib单药治疗组和联合治疗组在既往接受治疗的KRAS G12C突变型mCRC中都显示出抗肿瘤活性。联合治疗组的中位缓解时间超过6个月。两组患者不良反应可控。（NCT03785249）
小编说： 约3%~4%结直肠癌患者携带KRAS G12C突变，与其他KRAS突变类型和KRAS野生型患者相比，其生存期更短。随着mCRC的治疗策略变得更加精准化和定制化，针对KRAS G12C药物的成功开发为这部分人群带来了新的治疗希望。由于表皮生长因子受体(EGFR)介导的适应性反馈，抑制下游单一靶点MAPK信号通路可能发生再激活。临床前研究显示联合抗EGFR抗体与KRAS G12C抑制剂可能是缓解EGFR介导MAPK信号再激活的有效临床策略。KRYSTAL-1研究结果提示adagrasib联合西妥昔单抗这种chemo-free的联合治疗组合可能会成为KRAS G12C突变的结直肠癌患者新的后线治疗选择之一。Sotorasib也是高选择性针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂，在2022年ESMO期间公布的CodeBreaK 101 Ib期研究（NCT04185883）结果显示，Sotorasib联合抗EGFR单抗在KRAS G12C突变的mCRC患者中确证客观缓解率（cORR）为30%，疾病控制率（DCR）为93%，中位缓解持续时间为4.4个月。两项研究进一步证实了KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗在mCRC的后线治疗的疗效。Adagrasib联合西妥昔单抗针对KRAS G12C突变的mCRC二线治疗III期KRYSTAL-10研究（NCT04793958）和Sotorasib联合帕尼单抗针对KRAS G12突变的mCRC的后线治疗III期CodeBreaK 300研究（NCT05198934）正在开展当中，期待未来两项大型III期研究的数据结果公布。
CAIRO2研究的长期生存更新和RAS突变扩展分析：西妥昔单抗联合CAPOX/贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌[2]
CAIRO2研究是一项多中心、随机化III期研究，旨在探索CAPOX联合贝伐珠单抗后加入西妥昔单抗用于mCRC的疗效。本次分析更新了长期生存数据和RAS/BRAF V600E野生型人群疗效。
结果显示，CAPOX联合贝伐珠单抗的基础上联合西妥昔单抗在意向治疗人群中的总生存期（OS）和PFS没有临床获益。本次研究数据分析中发现31例患者携带KRAS突变、31例患者携带NRAS突变以及12例患者携带BRAF V600E突变。CAPOX联合贝伐珠单抗的基础上联合西妥昔单抗在野生型以及左半人群中没有临床获益（PFS HR 0.96，P=0.7775）。但是野生型以及左半人群的OS数据与最初报道的数据相比延长了6.5个月（中位OS 28.6个月），详见图3。
图3 总生存：(A)不同治疗组的6年总生存更新:CB(卡培他滨、奥沙利铂联合贝伐珠单抗)和CBC (CB和西妥昔单抗)；(B) RAS和BRAF V600E野生型和左半肿瘤亚组与RAS/BRAF V600E突变和右半肿瘤亚组的OS； (C)根据RAS和BRAF V600E的突变状态的OS;(四)根据RAS和BRAF V600E突变状态不同亚组的OS。
总体而言，在CAPOX和贝伐珠单抗的基础上联合西妥昔单抗对mCRC患者没有临床获益，即使是在左半野生型患者中。但是观察到了野生型患者相比最初报道结果更高的生存率，提示在评估抗EGFR治疗后的生存获益时，使用最新的测序技术分析更广泛的RAS和BRAF突变体非常重要。
小编说：国内外指南对于抗EGFR单抗与抗VEGF单抗的联合使用尚无推荐，但既往早期研究结果显示抗EGFR单抗与抗VEGF单抗联合使用可能提高其抗肿瘤疗效，CAIRO2研究结果显示化疗联合贝伐珠单抗及西妥昔单抗不能进一步提升其临床疗效，即使在左半野生型患者当中;长期生存更新和RAS突变扩展分析结果显示野生型患者生存率更高，精准化基因检测技术的筛选和应用，可能能够进一步证实抗EGFR治疗后的生存获益。
转移性结直肠癌抗EGFR靶向
治疗的当前概念[3]
抗EGFR靶向治疗是mCRC治疗的关键策略之一。近些年来，肿瘤学专家致力于持续使用抗EGFR单抗治疗mCRC的策略。原发肿瘤位置和RAS突变状态是影响EGFR抑制剂临床疗效的关键因素。近期一项前瞻性III期临床试验进一步证实抗EGFR靶向治疗在左半RAS野生型结直肠癌中给予一线治疗存在OS获益。在治疗的早期阶段主要的潜在耐药机制(如HER2、BRAF、PIK3CA等)可能会影响临床获益情况。再次使用抗EGFR单抗在mCRC的疾病过程中扮演着越来越重要的角色，再引入或再挑战策略依赖于抗EGFR单抗耐药克隆衰减的情况。液体活检技术的出现和下一代测序技术(NGS)的实现，使得实时追踪EGFR耐药克隆成为可能。液体活检技术与以往标准的影像学评估相比可以提示转移性疾病的时空异质性，这些技术可能会将EGFR抑制剂的使用更加精准化，以便在EGFR耐药克隆增加或减少的情况下应用抗EGFR单抗。本文系统性讨论了EGFR通路在mCRC的机制并对液体活检指导下的mCRC中抗EGFR单抗类药物的精准化使用提供了见解。
小编说：随着分析标志物检测技术的进步，晚期转移性结直肠癌治疗进入精准化时代。CALGB/SWOG 80405研究、FIRE3研究奠定了西妥昔单抗用于左半 RAS野生型患者的优选地位，PARADIGM试验结果证实了在RAS/BRAF野生型左半mCRC和总人群中一线化疗联合抗EGFR单抗与贝伐珠单抗相比在总生存期上的优效性，进一步夯实了抗EGFR单抗的精准治疗地位。既往研究报道显示一线抗EGFR单抗治疗耐药后，停用一段时间可恢复敏感性，为临床实践中抗EGFR单抗再挑战提供良好的理论基础。随着检测技术的发展和创新，液体活检和NGS技术能够进一步挑选适合抗EGFR单抗治疗的人群，制定个体化治疗方案，为患者带来更大生存获益。
接受一线治疗的组织RAS野生型转移性结直肠癌患者的细胞游离DNA中RAS突变的演变：PERSEIDA研究[4]
细胞游离DNA（cfDNA）分析技术能够早期监测肿瘤的实时变化。PERSEIDA是一项前瞻性观察研究，评估RAS野生型mCRC（根据基线肿瘤组织活检）患者一线治疗的cfDNA-RAS（KRAS/NRAS）突变状态演变，分别在一线治疗前、20±2周后和疾病进展时采集血浆样本。研究纳入119名患者，其中102名患者接受了帕尼单抗联合化疗作为一线治疗。
研究结果显示15例（12.6%）患者出现基线cfDNA RAS突变，其中帕尼单抗亚组14例（13.7%）。在基线无cfDNA-RAS突变的患者中，20周时没有患者新增RAS突变。在疾病进展时，11例患者出现了突变（19.0%，11/58），其中帕尼单抗亚组9例患者（17.7%，9/51）。此外，有3例（5.2%）出现基线cfDNA RAS突变的患者在疾病进展时为RAS野生型，详见图4。在帕尼单抗治疗组中，总体缓解率或无进展生存率与cfDNA RAS突变状态之间未观察到显著关系，尽管在左半肿瘤患者中，与任何时候出现cfDNA-RAS突变的患者相比，cfDNA-RAS野生型患者的PFS显著延长，详见图5。
图4：根据突变等位基因分数（MAF）cut-off值判定的基线、20周（±2周）和疾病进展时液体活检中（a）RAS、（b）KRAS和（c）NRAS突变患者的百分比。 
图5：液体活检中不同RAS突变状态患者的无进展生存率（帕尼单抗组，左半肠癌）
综上所述，RAS突变的持续评估可能为肿瘤分子动力学提供有价值的见解，有助于临床实践。
小编说：液体活检技术越来越多地应用于结直肠癌的临床管理中，NGS技术可以检测预后性体细胞变异可能影响CRC的治疗决策。CALGB/SWOG 80405研究ctDNA分析以及PLATFORM-B研究结果显示液体活检技术可以助力探究抗EGFR单抗早期耐药特性以及机制。既往来自三项大型随机研究的荟萃分析结果证实，使用液体活检技术评估获得性MAPK信号通路突变，可以精准预测抗EGFR单抗再挑战反应。PERSEIDA研究结果提示在抗EGFR单抗应用于一线治疗后发生继发RAS突变的概率显著低于后线治疗。在左半肿瘤患者中，与任何时候出现cfDNA-RAS突变的患者相比，cfDNA-RAS野生型患者的无进展生存期显著延长，再次提示在液体活检指导下的左半RAS野生型患者抗EGFR单抗治疗能够带来显著生存获益。随着液体活检技术的不断发展，对于抗EGFR单抗耐药机制的深入探索，最大程度优化治疗决策，使更多患者在抗EGFR单抗治疗中得到最佳生存获益。
TAS-102联合贝伐珠单抗对比卡培他滨联合贝伐珠单抗一线治疗不适合强化治疗的转移性结直肠癌患者(SOLSTICE)：一项随机、开放标签、III期研究[5]
既往开展的II期研究数据显示TAS-102联合贝伐珠单抗在不可切除的mCRC中临床疗效。SOLSTICE研究旨在探索TAS-102联合贝伐珠单抗对比卡培他滨联合贝伐珠单抗在不适合强化治疗的mCRC患者中一线治疗的疗效。
本次开放标签、随机化的国际多中心III期研究中，受试者1：1随机分配至TAS-102联合贝伐珠单抗组或卡培他滨联合贝伐珠单抗组接受治疗，直到疾病进展或不可耐受的毒性。主要研究终点是研究者评估的PFS和安全性。本试验正在进行中，本文所述结果是在629例事件发生后进行的PFS初步分析结果（NCT3869892）。
结果显示：从2019年3月21日至2020年9月14日，856名患者（54%男性，46%女性）被随机分配到TAS-102联合贝伐珠单抗组（n=426）或卡培他滨联合贝伐珠单抗组（n=430）。中位随访时间为16.6个月（95% CI 16.5个月~17.1个月），TAS-102联合贝伐珠单抗组与卡培他滨联合贝伐珠单抗组的中位无进展生存期（mPFS）的风险比为0.87（95% CI 0.75~1.02；P＝0.0464）,不满足方案定义的显著性水平P＝0.021，详见图6。TAS-102联合贝伐珠单抗组研究者评估的mPFS为9.4个月（95% CI 9.1个月~10.9个月），卡培他滨联合贝伐珠单抗治疗组mPFS为9.3个月（95% CI 8.9个月~9.8个月）。最常见的≥3级不良反应包括中性粒细胞减少、中性粒细胞计数减少、贫血、和手足综合征，9例患者发生与治疗相关的死亡，其中TAS-102联合贝伐珠单抗组5例，卡培他滨联合贝伐珠单抗组4例，详见表2。
图6：无进展生存期KM曲线
表2：治疗相关不良反应事件
综上所述，TAS-102联合贝伐珠单抗一线治疗该人群并不优于卡培他滨联合贝伐珠单抗，但可以作为可行的替代方案。
本期关键信息总结：
1. KRTSTAL-1研究显示adagrasib单药或者联合西妥昔单抗在KRAS G12C突变经治mCRC患者中具有抗肿瘤活性，联合治疗组的中位缓解持续时间超过6个月，且未产生协同毒性作用
2. 在CAPOX和贝伐珠单抗的基础上联合西妥昔单抗对mCRC患者没有临床获益，即使是在左半野生型患者中。但是观察到了野生型患者相比最初报道结果更高的生存率，提示在评估抗EGFR治疗后的生存获益时，使用最新的测序技术分析更广泛的RAS和BRAF突变体非常重要
3. 该综述不仅讨论了mCRC中 EGFR通路的关键既定概念，并为mCRC中越来越来的液体活检引导的抗EGFR个性化治疗提供了见解
4. PERSEIDA研究提示RAS野生型患者一线治疗过程中，RAS突变的持续评估可能为肿瘤分子动力学提供有价值的见解，有助于临床实践
5. TAS-102联合贝伐珠单抗一线治疗该人群并不优于卡培他滨联合贝伐珠单抗，可以作为可行的替代方案
参考文献
[1] Yaeger R, Weiss J, Pelster MS, et al. Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023;388(1):44-54. doi:10.1056/NEJMoa2212419
[2] Ten Hoorn S, Mol L, Sommeijer DW, et al. Long-term Survival Update and Extended RAS Mutational Analysis of the CAIRO2 Trial: Addition of Cetuximab to CAPOX/Bevacizumab in Metastatic Colorectal Cancer [published online ahead of print, 2022 Dec 5]. Clin Colorectal Cancer. 2022;S1533-0028(22)00132-3. doi:10.1016/j.clcc.2022.11.006
[3] Doleschal B, Petzer A, Rumpold H. Current concepts of anti-EGFR targeting in metastatic colorectal cancer. Front Oncol. 2022;12:1048166. Published 2022 Nov 17. doi:10.3389/fonc.2022.1048166
[4] Valladares-Ayerbes M, Garcia-Alfonso P, Muñoz Luengo J, et al. Evolution of RAS Mutations in Cell-Free DNA of Patients with Tissue RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer Receiving First-Line Treatment: The PERSEIDA Study. Cancers (Basel). 2022;14(24):6075. Published 2022 Dec 9. doi:10.3390/cancers14246075
[5] André T, Falcone A, Shparyk Y, et al. Trifluridine-tipiracil plus bevacizumab versus capecitabine plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer ineligible for intensive therapy (SOLSTICE): a randomised, open-label phase 3 study [published online ahead of print, 2022 Dec 2]. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;S2468-1253(22)00334-X. doi:10.1016/S2468-1253(22)00334-X
排版编辑：Crystal
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