表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要致癌驱动基因之一。EGFR突变可分为经典突变（又称常见突变，包括19号外显子缺失和21号外显子L858R突变）和非经典突变（又称罕见突变，如外显子20插入突变、外显子18中的G719X、外显子20中的S768I和外显子21中的L861Q突变），如今，EGFR-TKI已成为具有EGFR经典突变的晚期NSCLC患者的一线标准治疗方法。非经典EGFR突变约占EGFR突变的10%至15%，对EGFR-TKIs治疗相对不敏感，研究EGFR-TKIs疗效的大多数临床试验不包括该突变类型的患者[1-4]，由于样本量小和异质性高，EGFR-TKIs对非经典EGFR突变患者的疗效尚不清楚。
随着基因检测技术的飞速发展，非经典EGFR突变的检出率不断提高，更好地了解这些患者对各种TKIs的敏感性、疗效及预后具有重要意义。阿法替尼是一种不可逆的ErbB家族阻断剂，治疗非经典EGFR突变患者的疗效优于第一代TKIs[5-8]。美国FDA已批准阿法替尼用于一线治疗非耐药性EGFR突变（包括经典突变Del19和L858R，非经典突变G719X、S768I和L861Q）的转移性NSCLC患者[9]。最近，中国学者发起了一项汇总分析[10]，发表在Frontiers in Oncology杂志上，探讨了非经典EGFR突变患者的临床病理特征以及阿法替尼的治疗应答和生存结局，为制定非经典EGFR突变患者治疗计划的临床医生提供参考。
非经典EGFR突变患者的临床病理特征
本研究通过在NCBI PubMed数据库中进行文献检索，共纳入70篇文献中的99例患者进行了汇总分析。
根据不同非经典EGFR突变模式将患者分为四组：A组为主要非经典突变（即G719X、S768I和L861Q），B组为其他单一非经典突变，C组为包含19del/L858R的多个EGFR突变，D组为不包含19del/L858R的多个EGFR突变。平均年龄为58岁，性别分布基本平衡（53名男性，53.5%），大多数是亚裔患者（66人，66.7%），近三分之一的患者有吸烟史（60人，60.6%），大多数患者为IV期疾病（94人，94.9%）。就突变类型而言，三分之二的患者伴有单一非经典突变。共有50种单一非经典突变，前6种EGFR突变类型分别为G719X、18del、19ins、L861Q、19del/G724S和S768I，分别为14例（14.1%）、8例（8.1%）、7例（7.1%）、7例（7.1%）、6例（6.1%）和6例（6.1%）（图1）。
图1.非经典EGFR突变的组成（n = 99）
非经典EGFR突变总人群的治疗应答
总体而言，53名患者部分缓解（53.5%），33名患者达到疾病稳定（33.3%），其他13名患者出现疾病进展（13.1%）。阿法替尼治疗的客观缓解率（ORR）为53.5%，接受阿法替尼一线治疗患者的ORR为73.3%，显著优于接受二线或二线以上治疗的患者（ORR：37.0%，p < 0.001）。单个和多个非经典突变患者的治疗效果存在统计学差异（ORR: 63.3% vs 38.5%，HR: 0.362，95% CI: 0.158-8.831，p=0.017）。多变量分析表明，不吸烟（p=0.020）、单一非经典突变（p=0.040）和一线治疗（p=0.004）是更好治疗反应的独立预测因素。
非经典EGFR突变总人群的生存结局
总体人群的中位无进展生存期（mPFS）为9.0个月。接受阿法替尼一线治疗患者的mPFS 为15.6个月，显著优于接受二线或二线以上治疗的患者（6.0个月，HR: 2.346，95% CI: 1.429-3.849，p = 0.001）。Kaplan–Meier生存曲线分析表明，单一非经典突变患者的PFS比多个非经典突变患者的PFS更长，差异具有统计学意义（p=0.008）。治疗反应为客观缓解（OR）的患者，PFS也更长（p<0.001）（图2）。Cox比例风险模型的结果表明，一线治疗、治疗的客观缓解和单一非经典突变是延长PFS的独立预后因素。
图2. 根据突变数量（A）、TKI治疗线（B）和TKI治疗反应（C）绘制的PFS的Kaplan-Meier曲线
非经典EGFR突变四个亚组的疗效不同
亚组分析显示，A组患者疗效及预后最佳，ORR为74.1%，mPFS为15.6个月。相比之下，C组患者的治疗效果较差，ORR为23.5%，相应的mPFS为5.6个月。而B组和D组的疗效和预后相似，两组的ORR为54.5%和50.0%，相应的mPFS均为7.0个月。当比较A组患者与C组患者的ORR和mPFS时，存在统计学显著差异（ORR，HR: 9.286，95% CI: 2.260-38.150，p=0.002；mPFS，HR: 0.204，95% CI: 0.094-0.442，p<0.001）。Kaplan–Meier生存曲线也表明A组PFS最长，C组PFS最短，B组和C组PFS中等（图3）。
图3. 根据突变模式进行的亚组分析中PFS的Kaplan-Meier曲线
讨论
EGFR突变型NSCLC是一种遗传异质性疾病，包括200多种不同的突变亚型[1,3]。已证明，非经典和经典EGFR突变具有相似的临床病理特征[3]，但具有非经典突变的患者对第一代EGFR-TKI治疗不太敏感[3,11]。关于阿法替尼，LUX-Lung 2、3和6临床试验的事后分析[2]显示，除T790M和ex20ins外，接受阿法替尼一线治疗的非经典EGFR突变患者的ORR为71.0%，mPFS为10.7个月（95% CI：5.6-14.7），与本研究的结果一致。另一项研究在随机临床试验或真实世界病例中评估了阿法替尼在315例携带非经典EGFR突变的NSCLC患者中的临床疗效，结果表明，接受阿法替尼治疗的携带主要非经典EGFR突变和多个非经典EGFR突变患者的ORR分别为60.0%和77.1%，相应的中位至治疗失败时间（TTF）分别为10.8个月和14.7个月[12]。表明阿法替尼在非经典EGFR突变患者中具有良好的活性。另外还有多项真实世界观察性研究的结果[5-8]与这些临床试验数据一致，证明阿法替尼在治疗非经典EGFR突变患者时比第一代EGFR-TKIs更有效。目前奥希替尼治疗非经典EGFR突变患者的可用临床数据有限，最近一项针对小样本非经典EGFR突变NSCLC患者的II期临床研究（KCSG-LU1509）显示，36例患者接受第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗，ORR为50.0%，中位PFS为8.2个月[13]。临床前研究结果也支持非经典EGFR突变对阿法替尼具有更高的亲和力和敏感性[14-17]。
来自临床试验和真实世界研究的数据表明，非经典EGFR突变患者在阿法替尼治疗后表现出不一致的反应和生存结果，这与突变模式和共同发生的合并突变基因密切相关[1,3]。因此，我们进行了亚组分析，以研究不同类型非经典EGFR突变患者中阿法替尼治疗效果的差异，以及这些患者的预后，以确定哪些潜在亚组患者更可能受益于阿法替尼治疗。
在LUX-lung试验的事后分析中，阿法替尼治疗携带G719X、S768I和L861Q的患者的ORR分别为78%、100%和56%，相应的mPFS分别为13.8、14.7和8.2个月，代表了阿法替尼已证实的最佳疗效[2]，本研究结果与其一致：携带主要非经典EGFR突变的患者ORR为74.1%，中位PFS为15.6个月，这一结果也得到了其他临床试验结果和真实世界临床数据的支持[7,12,18]。显然，阿法替尼应视为携带主要非经典EGFR突变NSCLC患者的治疗首选。
在本研究中，除ex20ins和主要非经典EGFR突变外的单个EGFR突变被分类为其他单个非经典EGFR突变，具有这些突变的患者对阿法替尼表现出中度敏感性，ORR为54.5%，中位PFS为7.0个月。阿法替尼对这类突变中的几种突变类型表现出活性，如外显子18中的E709X、外显子19中的L747P、外显子20中的L774X、R776X和Q787Q以及外显子21中的H833V和H835L[1,19]。
除了单个突变外，肿瘤细胞中还可能存在两种或多种不同类型的EGFR突变，约占EGFR突变的4%-14%。既往研究表明，EGFR-TKIs在多个非经典EGFR突变患者中的疗效可能受到伴随突变敏感性的影响[1]。本研究中含19del/L858R的多个非经典突变患者预后最差，相反，无19del/L858R的多个非经典突变患者对阿法替尼的敏感性更高，这一结果与既往回顾性研究的结果相似：未携带19del/L858R的多个非经典突变患者的PFS优于同时携带19del/L858R的患者[6]。这可能是由于在携带多个非经典突变但无19del/L858R的患者中存在主要非经典EGFR突变。在LUX-lung试验的事后分析中，在包括主要非经典突变的多个非经典突变患者中，接受阿法替尼治疗的ORR为78.3%，中位缓解持续时间（DoR）为17.1个月[2]。该结果与临床前研究的结论一致，即对于携带多种EGFR突变的患者，尤其是包含主要非经典EGFR突变的患者，阿法替尼的抑制作用比第一代、第三代EGFR-TKIs更广泛[14-17]。因此，在某些情况下，阿法替尼治疗多个非经典EGFR突变患者可能是一种有效的治疗选择。但考虑到多个非经典EGFR突变患者的广泛异质性和有限的临床数据，尤其是并发合并突变时，临床医生应在彻底了解已知突变基因的敏感性和耐药性的基础上做出谨慎的临床决策。
总结
非经典EGFR突变，作为一种高度异质性的突变，经阿法替尼治疗后表现出良好却又不同的疗效，这与突变模式和伴随合并突变基因密切相关。阿法替尼治疗非经典EGFR突变患者可能是一种有效的治疗选择。
参考文献：
[1]. Russo A, et al. Int J Mol Sci (2019) 20(6):1431.
[2]. Yang JCH, et al.. Lancet Oncol (2015) 16(7):830-8.
[3]. John T, et al. Cancer Epidemiol (2022) 76:102080.
[4]. Sequist LV, et al. J Clin Oncol (2013) 31(27):3327-34.
[5]. Tanaka I, et al. Lung Cancer (2019) 127:169-71.
[6]. Wu SG, et al. Ther Adv Med Oncol (2020) 12:1758835920946156.
[7]. Shen YC, et al. Lung Cancer (2017) 110:56-62.
[8]. Lau SC, et al. Clin Lung Cancer (2019) 20(5):e576-e83.
[9]. GILOTRIF TM (afatinib)FDA 2018.
[10]. Dong W,et al. . Front Oncol. 2022 Nov 8;12:999606.
[11]. Kuiper JL, et al. Br J Cancer (2016) 115(12):1504-12.
[12]. Yang JC, et al. J Thorac Oncol (2020) 15(5):803-15.
[13]. Cho JH, et al. J Clin Oncol (2020) 38 (5):488-95.
[14]. Kimura S, et al. Cancer Sci (2018) 109(11):3657-61.
[15]. Kohsaka S, et al. Sci Trans Med (2017) 9(416):eaan6566.
[16]. Leventakos K, et al.. J Thorac Oncol (2016) 11(10):1798-801.
[17]. Floc’h N, et al. Mol Cancer Ther (2020) 19(11):2298-307.
[18]. Duan H, et al. Onco Targets Ther (2018) 11:2303-9.
[19]. Passaro A, et al. J Thorac Oncol (2021) 16 (5):764-73.
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