自酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）应用后，慢性髓系白血病（CML）患者预后显著改善。虽然TKIs是CML管理的基石，但它严重影响妊娠，包括治疗期间可否妊娠、意外妊娠、诊断CML时正值妊娠等。本文总结了相关文献，为面临妊娠生育的CML患者的管理提供基础框架。
患者案例概况
35岁女性，2014年诊断CML，无其他染色体异常，EUTOS长期生存评分为中危。开始使用伊马替尼，12个月时达到完全细胞遗传学缓解（CCyR），2年时仍未达主要分子学缓解（MMR）。患者无孩子，生育对她很重要。
研究背景
TKIs改变了CML病程，现在的CML患者有很大机会达到正常预期寿命，许多持续深度分子缓解的患者，还可停用TKI治疗。
西方国家CML中位诊断年龄57~60岁，很多患者为育龄期女性。TKIs应用之前，妊娠和CML很大程度上不兼容，但TKIs的应用使得妊娠成为重要的讨论话题。目前临床有6种TKIs可用，均有明确的血液学、细胞遗传学和分子标志用于指导治疗，大部分患者均有良好疗效，但同时也都会影响妊娠。
这给医生和患者带来二难决定，妊娠期CML控制不佳会导致母子不良后果。WBC持续升高可致血液淤滞，导致胎盘功能不全、宫内生长迟缓或死胎。因此以下二种情况必须平衡：（1）积极控制病情避免疾病进展；（2）尽量减少胎儿暴露于全身治疗。
目前缺乏妊娠期CML的标准化管理，诊断时的疾病分层、复发/进展风险对于管理妊娠期CML很有帮助，主要包括：
a）妊娠期间诊断CML
b）适合无治疗缓解（TFR）的CML患者
c）不适合TFR的CML患者。
妊娠期间诊断CML
妊娠期间诊断CML并不罕见，约10%妊娠相关白血病为CML，20%妊娠相关CML为妊娠期间确诊。诊断时需要考虑三个方面以便指导治疗：分期、疾病负荷和分娩时间。如果患者为急变期或慢性期伴多种高危特征，应考虑终止妊娠以便治疗。现在急变期越来越少见，但预后仍很差，中位生存约12个月。多数患者为慢性期，初诊时应与患者详细讨论治疗方案、相关风险和妊娠管理。
二项研究报告了多例妊娠期CML患者的数据。Assi等描述了15例患者，大部分TKIs治疗后至少达到MMR，1例妊娠期间因达沙替尼耐药改用IFNα治疗，进展为急变期并死亡。Chelysheva等报道了48例患者，33例分娩，13例伊马替尼治疗，妊娠期间中位使用时间18周（16~35）。娩出胎儿无先天异常，7例低出生体重胎儿中6例的母亲接受伊马替尼治疗。2例患者多种TKIs耐药，并死于急变。我们中心收治了11例妊娠期间确诊的CML，所有患者末次随访时均生存。
许多妊娠期间诊断的患者为细胞计数可控的低风险疾病，因此“观察等待”策略完全可行。但WBC快速升高和/或出现症状的患者需要治疗。妊娠本身不会改变CML病程，延迟治疗对长期疾病控制的影响尚不确定。
妊娠期间应避免使用TKIs，特别是前3个月，此时胎儿对药物最敏感。临床和临床前研究显示，TKIs暴露的胎儿最常见异常是颅骨凹陷和外凸，可能源自TKIs脱靶抑制PDGFRα所致。Pye等回顾了125例妊娠期间伊马替尼治疗的患者，其中103例妊娠前3个月开始治疗，50%妊娠结果是活产，12例胎儿畸形，3例胎儿的罕见畸形提示为药物所致。Abruzzese等认为，尽管多数暴露于伊马替尼的妊娠不会影响正常分娩，但胎儿异常风险较大。达沙替尼是胎儿异常发生率最高的药物，妊娠期间不应使用。尼洛替尼不宜在妊娠前3个月使用，缺少bosutinib整个妊娠期间应避免使用的证据。目前还没有最新一代TKIs泊那替尼和asciminib对人类妊娠影响的报道，但临床前研究显示二药均有致死性胎儿毒性。
虽然TKIs在妊娠前3个月应避免使用，但证据表明在妊娠后期使用TKIs安全。ELN描述了41例妊娠后期开始TKIs治疗的患者（伊马替尼=33例，尼洛替尼=8例），虽然少数胎儿有畸形，但均认为与TKIs无关。Abruzzese等证实了这些发现，报告的17例患者中3例妊娠期间开始TKIs治疗（伊马替尼=1，尼洛替尼=2），均产下健康活胎。因此对于BCR-ABL1转录本快速增加患者，我们推荐妊娠后期应考虑TKIs治疗。患者应了解妊娠期间避免TKIs的推荐，以及开始或推迟TKIs治疗的风险。
避免并发症的一个关键因素是管理血小板增多和WBC增多。明显血小板增多患者应低剂量阿司匹林（75~100mg）和低分子肝素治疗，以降低血栓形成风险，这二种药物妊娠期使用安全。无证据表明血小板达何阈值时开始抗血栓治疗，专家推荐≥600×109/L时开始抗血栓治疗，预防血栓形成必须与妊娠相关出血权衡。少有证据表明分娩前何时停止抗凝治疗最适宜，产科医生应根据预期分娩方式和相关程序做出决定。
有大量妊娠期间可安全使用羟基脲（HC）的报道，但多数用于骨髓增殖性肿瘤。33例妊娠期间暴露于HC的患者显示，8%前3个月暴露于HC的胎儿和14%后6个月暴露于HC的胎儿出现严重畸形，2例死产。最近专家推荐，妊娠期间不宜使用HC。WBC分离可有效控制高WBC，妊娠期间可安全使用，但也有可及性、成本、感染和出血风险等缺点。我们的惯例是WBC≥100×109/L时进行WBC分离。
IFNα是唯一既有抗癌症作用又可在整个妊娠期间安全使用的药物。PEG-IFNα因其更快更长持时的治疗反应，因此更常应用。最初禁止妊娠期间使用PEG-IFNα，但多个骨髓增殖性肿瘤和病毒性肝炎患者病例以及我们中心的经验均显示，PEG-IFNα对妊娠并无不良影响。IFNα能否有效控制疾病并不确定，且有副作用如发热和肌痛。
妊娠结束后应尽快开始治疗。母乳中可含有伊马替尼和尼洛替尼，这些低剂量药物对发育中的婴儿的影响尚不清楚。其他TKIs是否存在于母乳中仍不清楚，母乳喂养时避免使用TKIs更安全。许多女性希望母乳喂养，但为此而推迟有效治疗，必须对风险充分讨论，根据具体情况决定。
“一刀切”的治疗方法并不存在，治疗应该根据患者个人偏好、文化背景和宗教意愿进行调整。前3个月无治疗是目标，中间3个月和后3个月的治疗应相似，以确保导致胎儿异常的风险更低。母乳喂养期间应避免TKIs治疗，如果母亲坚持哺乳，应限制在2-3周内，以减少疾病进展风险。
已确诊CML：适合TFR的患者
不论是否妊娠，部分患者适合停止治疗。停用TKIs有很多获益，包括副作用缓解、降低医疗费用以及降低胎儿异常风险。指南指出，一线或二线（仅限于不耐受者）TKIs治疗>5年、慢性期、持续深度分子缓解＞2年可停止治疗。约50%患者会失去MMR，需要恢复TKI治疗，其中80%发生在4~6个月内。适合TFR且希望妊娠的女性的治疗管理与非妊娠女性相似。Assi等报道了7例计划妊娠的患者，6例MR4.5持续至少18个月，其中5例整个妊娠期间至少维持MMR，余下的1例患者孕前停用达沙替尼后很快失去治疗反应，重新治疗6个月后恢复MR4。
患者可停用TKIs，每4~6周检查1次BCR-ABL1转录本是否升高：无论是否妊娠，持续保持MMR患者可一直停用治疗。MMR丧失时是否治疗取决于是否妊娠，如未妊娠，则重新开始原来的治疗或使用更有效TKI，重新建立深度治疗反应，并有可能在未来尝试妊娠，这主要取决于个人情况。考虑妊娠者需要考虑各种可能，包括卵母细胞、卵巢或胚胎储存；已妊娠者是否治疗取决于肿瘤负荷，许多女性妊娠结束时仍保持CCyR或完全血液学缓解（CHR），无需治疗，如需要干预，治疗选择与妊娠期间诊断的CML相同。
已确诊CML：适合TFR的患者
这部分女性为多数，从TKI治疗持时短反应不充分女性，到长期治疗持续MMR但仍不满足TFR女性，再到TKI期间受孕的女性。非TFR患者停用TKIs的证据越来越多，受孕和妊娠安全可控。为了对这些患者合理分类，TKI持续时间和分子反应是重要的考量因素。
TKI治疗<3年或>3年后但未达到CCyR或MMR的女性，停用TKI治疗后CHR丧失风险较高。这类患者首要考虑的是白血病负荷，最直接的治疗是推迟妊娠并继续TKI治疗以获得更深度反应；如患者初始使用的是伊马替尼，可改用更有效的TKI；如果不能进行上述治疗，确认妊娠后必须停止TKI，管理与妊娠期间诊断CML的女性相似。
此外还可以选择辅助受孕，特别适用于担心年龄相关生育受损的较大年龄女性。根据个人情况和伴侣意愿，可以考虑刺激排卵、体外受孕和胚胎植入以减少TKIs暴露时间，无伴侣女性可进行卵母细胞或卵巢冷冻。TKI假期策略是拟受孕女性月经后停用TKI，预期排卵后5天进行妊娠检测，如阴性则恢复TKI治疗，这一策略虽具可行性，但有疾病进展风险，不常规推荐。
达MMR但未达深度分子缓解的女性，指南推荐，MMR>12个月患者可安全停用TKI，重新治疗后可获得相同的疾病控制。妊娠后停用TKI的研究均显示，部分患者停用TKI后MMR丧失，重新TKI治疗后大部分患者可恢复最初的反应。Lee等还指出，几乎一半失去MMR的患者仍保留CCyR，整个妊娠期间可不干预。
上述任一情况下，一旦确认妊娠，应立即停止TKI治疗。如果首次常规超声检查未发现异常，则无需要增加超声检查频度。CCyR患者应每4~6周评估一次BCR-ABL1转录本水平，反应不是特别充分的患者应根据各自疾病控制水平进行监测，管理与妊娠期间诊断CML的患者相似。疾病控制丧失患者的治疗与上述相似：使用IFNα，治疗性白血病细胞分离，以及妊娠后期使用TKI。
Harry F. Robertson and Jane F. Apperley. Treatment of CML in pregnancy. Hematology Am Soc Hematoleduc Program.2022:123-128
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