滤泡淋巴瘤（FL）是常见非霍奇金淋巴瘤，过去几十年总体预后持续改善，复发/难治FL（R/R FL）治疗也有了新的进展。然而完成化学免疫治疗（CIT）后24个月内复发（POD24）患者的结果不佳，5年OS仅50%，而缓解>24个月患者的5年OS为80%。针对上述结果不佳患者，64届ASH会议的继续教育部分，有多位专家列举了几种较有前景的治疗方案：来那度胺与利妥昔单抗（R）和奥妥珠单抗（G）等免疫治疗联合；copanliisib和tzemetostat是≥3L治疗选择；ASCT或MSD SCT由于疗效不确定或高毒性使用较少；CAR-T治疗可能仅限于≥3L治疗，因其需要等待时间且在特定中心才能进行，毒性较为突出；双特异性抗体可能在未来治疗中发挥巨大作用（图1）。
患者一案例概况
50岁男性，既往有高血压和需饮食控制的2型糖尿病，因间歇性腹痛3个月就诊。CT显示后腹膜大肿块。活检为1-2级FL。PET显示颈部、胸部、腋窝和腹股沟FDG增高淋巴结，SUVmax 11。β-2MG升高，轻度贫血（血红蛋白11.0），LDH升高（1.5×正常上限），轻度慢性肾病。由于剧烈疼痛，开始苯达莫司汀+R/R FL治疗。6周期治疗后完全缓解（CR），无明显毒性，转为观察。治疗结束12个月，患者再次腹痛，左耳后淋巴结肿大，分期PET至少为III期，至少一个区域SUVmax 20。淋巴结活检证实复发1-2级FL。这种早期治疗失败患者最佳治疗方案是什么?
作者观点：转化一直是早期复发（ER）FL需关注的问题，应活检确认，因为FL和转化FL（弥漫大B细胞淋巴瘤[tDLBCL]）治疗不同。活检最佳方法是切除或粗针活检；多部位复发时，活检首选部位通常是最大最易获取的淋巴结/肿块或FDG活性最高区域；所有条件相同时，优先根据FDG高低选择活检区域，而非肿物大小。如活检不可行，症状、病变发展和LDH变化等临床因素可辅助评估疾病是否转化。
本病例活检证实为FL复发，而非FL转化，优选进入临床研究，如无相关研究，治疗以非细胞毒药物治疗为主。根据AUGMENT研究结果的有效性和安全性，来那度胺为首选药物，用于≥1线治疗的R/R FL。本病例一线CIT后迅速复发，故来那度胺为优选。
背景
FL是最常见的惰性淋巴瘤，临床表现和病程有较大不同。多数患者因无关症状或疾病就诊而偶然诊断FL。由于FL为不可治愈，治疗决定应基于多种因素，包括症状、疾病程度和/或是否为大包块、实验室指标和患者心理。一旦决定治疗，下一个重要步骤是选择方案，由于FL无标准治疗，以下几种选择均可考虑。
治疗要基于疾病程度，患者健康状况和治疗目标。可以是局部放疗，也可是全身治疗（包括R/R FL或其生物类似药±化疗）。局部放疗和R/R FL均有效，治疗后疾病复发时间似不影响临床结果，不是后续治疗的主要预测因素，不同于CIT，CIT治疗患者预期可获得深度持久缓解，是长期生存的重要组成，CIT治疗后ER患者长期生存较差。
目前有几种CIT方案用于临床。R或G联合环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松（G/R-CHOP）；R联合环磷酰胺+长春新碱+强的松（R-COP）或苯达莫司汀（BR），根据RELEVANCE研究，还可采用R+来那度胺（R2）方案。多数患者经上述方案治疗后有望持久缓解，采用维持治疗可延长缓解时间，但无数据支持维持治疗可延长生存，而且还会带来经济负担和相关毒性（影响B细胞免疫），后者在COVID-19时代尤其明显，影响机体对病毒的免疫反应。经过上述方案治疗，所有晚期疾病和多数早期疾病患者均会复发，复发时间不确定。我们尝试预测FL预后，目前可用的预测工具均不能准确识别可能早死的患者，即使较新的FL预后评分（m7-FLIPI、PRIMA-PI、POD24-PI）也会漏掉高危患者，仅用于研究目的。由于缺少好的预后系统，无法真正鉴别从新药和/或方案中获益更多的患者。
肿瘤测序尚未对常规实践产生影响，因为多数已确定的改变靶向治疗并非易事。目前已知约20%CIT治疗患者为POD24，预后较差风险最大，但诊断时难以识别。应注意，Gallium随机研究纳入的是新诊断FL患者，比较G+化疗与R+化疗，亚分析表明，G+化疗患者24个月内进展发生率较低，但尚未证实。
一线治疗后≥24个月复发FL
晚期R/R FL治疗取决于初始治疗使用的药物和方案，可选择的方案包括初始方案、使用不同CIT方案、R/生物仿制药单药、放疗、非细胞毒药物（小分子抑制剂、免疫调节剂[IMiDs]等）或参与临床研究。无症状晚期复发和低疾病负荷患者可观察或R/生物仿制药单药治疗。对于多数需要治疗的患者，初始治疗后的治疗疗效递减，缓解持续时间（DOR）和总生存（OS）降低，缺少更多≥二线（2L）治疗选择时尤为突出。随着新型药物引入，如CD19 CAR-T和双特异性抗体，这种情况可能有改变。晚期复发患者，最终对R和/或对R+烷化剂耐药（双重耐药），是ER FL之外最难治疗的疾病。有研究正在评估R/R FL新的治疗方法，但没有专门针对R耐药或双重耐药患者的研究。
早期复发/POD24
Casulo等确定了POD24相关高风险，但缺少有效方法在治疗前识别这些患者。多数报道均未遵循严格的POD24定义，本文中POD24用于指代ER患者。ER患者不良预后部分源于FL转化为tDLBCL，因此二线治疗前应排除已转化的患者。
疑似tDLBCL患者，应采用与新发DLBCL相似治疗。由于本文讨论的是ER患者，以下关于tDLBCL治疗讨论的前提是假定患者在转化前接受过CIT治疗。未使用过蒽环类药物的患者应使用R-CHOP治疗，使用过蒽环类药物的患者应接受非蒽环类药物的替代方案，缓解后考虑自体干细胞移植（ASCT）巩固治疗。由于DLBCL有标准治疗，且针对R/R FL的治疗通常无效，因此区分FL和tDLBCL对于治疗很重要。已证实为FL的患者，以下几种治疗能克服ER影响或结果优于历史对照。
FL二线治疗
免疫调节剂
来那度胺是IMiD，可与泛素E3连接酶复合物的cereblon结合，导致转录因子Aiolos和Ikaros泛素化，免疫效应细胞发生变化，最显著的是自然杀伤细胞活性增加。虽然来那度胺对免疫系统的影响是其抗淋巴瘤活性的主要驱动因素，但有数据表明，其他机制也有助于药物活性。来那度胺联合R或G治疗具有协同作用。根据AUGMENT研究，R2方案获批用于≥2L FL治疗，该研究的亚组分析显示ER患者与>2年复发患者的结果无明显差异。MAGNIFY研究进一步评估了FL经R2诱导后R2维持治疗的作用，更新报告显示，ER患者的总缓解率（ORR）和CR率分别为65%和32%，>2年复发患者为74%和46%，无进展生存（PFS）和DOR分别为27.4和37个月以及均未达到。另有研究评估了G+来那度胺的治疗作用，中位随访2.6年，ER患者与24个月内未复发患者预后无差异。
患者一案例概况（第二部分）
由于复发，患者开始R2治疗，6周期后获部分缓解。关于移植，患者无同胞并拒绝ASCT。完成12周期后患者缓解深度无进一步改善，但症状完全消失，无实验室异常。现在的最佳治疗是什么?
作者观点：患者R2治疗后达部分缓解，虽不理想，但未超过预期，可接受，后续是观察还是维持治疗？AUGMENT研究并未包括维持治疗，但MAGNIFY研究比较了R和R2维持治疗。COVID-19时代，由于R对免疫的影响，FL维持治疗变得很微妙。由于患者为ER，R2后疾病持续存在，因此通过维持治疗控制疾病再次进展可能是首选，但是否可行受患者年龄、合并症和接种状态影响。影响维持治疗的其他重要因素还包括耐受性和是否有三线（3L）治疗可供选择。未完全缓解且无法获得或耐受≥三线治疗的患者，延长缓解时间的维持治疗获益最大。
≥三线治疗
靶向药物
磷酸肌醇3-激酶抑制剂（PI3Kis）通过单独抑制PI3Kδ异构体或同时抑制γ或α异构体（PI3K/AKT/mTOR通路一部分）发挥治疗淋巴瘤的作用。四种抑制剂已获批≥3L治疗FL：选择性δ抑制剂idelalisib，δ/γ抑制剂duvelisib，δ/α抑制剂copanliisib和δ/casein-1ε抑制剂umbralisib。Idelalisib、duvelisib和umbralisib均为口服药物，持续治疗直到疾病进展或不耐受。Copanliisib是唯一静脉药物，每周1次×3周，休息1周。
Copanliisib是唯一有休息间隔药物，这很重要，因为该类药物的多数毒性与delta抑制的累积作用有关。此外copanliisib也是唯一无黑盒警告的PI3Ki，长期随访无≥3级PI3Ki相关不良事件（AEs，肺炎、皮疹、感染、转氨酶升高），但腹泻增加，结肠炎原因并未详细研究，因未强制结肠镜检查。四种获批药物的疗效基本相同，各自研究报告的ORR为42.2%-60.6%，中位DOR为10-14.1个月。
早期研究表明，即使是ER患者，PI3Ki的缓解时间和ORR令人印象深刻，但并未转化为生存获益。由于毒性，过去几年此类药物使用已显著减少，毒性主要有结肠炎、肺炎、皮疹和感染，可能源于调节性T细胞的下降。最近取消了umbralisib、duvelisib和idelalisib的R/R FL适应症，只保留了copanliisib。源于早期研究的最新生存数据显示，delta抑制剂治疗患者的OS有降低趋势。基于此FDA决定对整类药物进行审查，并发布了风险警告。FDA还表示，未来如果缺少三期研究数据，将不再批准PI3Ki同类药物。FDA的决定可以理解但也令人遗憾，因为已完成的研究数据显示，这类药物疗效令人印象深刻，且不受复发时间影响。FDA宣布此决定前，还有几种同类新药正在研发，多数是探索最初8周全量治疗后如何维持治疗，保证疗效最大化同时降低AEs发生率。自FDA宣布上述决定后，只有zandelisib仍在研发，一项III期研究评估zandelisib与苯达莫司汀-R治疗R/R FL。
EZH2/tazemetostat 20%~30%FL患者存在EZH2增强子突变，有数据表明，携带此种突变患者采用含CHOP方案治疗优于苯达莫司汀。鉴于该突变发生率较高和可疑致癌潜能，该突变成为口服抑制剂tazemetostat的作用靶点。一项2期研究比较了tazemetostat治疗野生型（WT）和突变型（MT） EZH2患者的疗效，并据此批准tazemetostat用于3L FL或无其他药物可选的2L FL。与tazemetostat同时批准的伴随诊断用于评估EZH2突变，但对该检测目前有争议，因为tazemetostat耐受性很好、tazemetostat以外的3L治疗方案匮乏，而且研究表明MT患者的ORR 69%（CR 13%）虽高于WT的35%（4%），但中位DOR为11个月（MT）和13个月（WT），中位PFS为13.8个月（MT）和11.1个月（WT），并无差异。该研究中ER患者的ORR低于24个月后复发患者，但根据突变状态评估时，ER似乎对tazemetostat疗效并无影响，MT和WT ER患者的PFS为13.8和5.8个月。理想状态下，对于多数体弱或不能耐受R2的R/R FL患者，均应考虑tazemetostat治疗，tazemetostat 较copanliisib具有更好的安全性。对于其他患者，选择哪种药物取决于患者的合并症。对于ER且有多个治疗选择的患者，突变检测有助于选择最合适的治疗方案。
细胞治疗
1.干细胞移植
ASCT和异体SCT通常作为R/R tDLBCL或新发DLBCL的治愈手段。由于CIT后只有短期缓解，故认为ER FL是难治性疾病，文献报道ER患者后线细胞毒药物治疗长期预后较差。然而异基因SCT或ASCT在ER FL中的作用尚不清楚，特别是ASCT，需要化疗敏感疾病才有效。CIBMTR的R/R FL回顾性研究拟评估ASCT患者与匹配同胞供体（MSD）或匹配无关供体（MUD）患者间的差异，结果表明，ASCT或MSD的结果优于非移植历史对照，ASCT（70%）或MSD SCT（73%）患者的5年OS明显高于MUD SCT（49%），ASCT前治疗≤3线患者的预后最好。由于移植物抗宿主病影响，ASCT的非复发死亡率（NRM）低于MSD或MUD，包括移植物抗宿主病在内的并发症是影响MUD疗效的最重要因素，NRM为33%。ASCT成功与否与化疗敏感性相关，因此ASCT的疾病复发率最高（58%），但似乎不影响OS。基于以上数据，研究者认为，移植前化疗获缓解的ER患者，ASCT和MSD可能都是合适的选择。
研究者认为，异基因SCT或ASCT在未来R/R FL治疗中不太可能发挥主要作用，非化疗药物和临床研究最可能是ER患者2L治疗的主要手段，但目前缺乏明确证据支持FL非细胞毒药物治疗后移植获益。其他治疗如CAR-T和双特异性（CD20/CD3）抗体的应用也影响了移植的应用，根据目前实践，这些治疗将来可能成为2L或3L治疗的主要手段。此外虽然MSD的NRM低于MUD，但致残或死亡风险相对仍然较高，对于多数患者同胞匹配也是问题。出于以上考虑，MSD应用并不多，未来也不太可能扩大应用，但在某些医学中心，追求治愈的年轻患者仍可考虑应用。
2. CAR-T细胞治疗
CAR-T细胞治疗是将患者的T细胞与CAR一起转化，提高T细胞对恶性B细胞表面CD19的识别能力，这些细胞经扩增后回输患者体内，显著改善B细胞淋巴瘤结果。现已有3种CAR-T产品获批治疗DLBCL，最近批准CAR-T阿基仑赛 （axi-cel）用于≥2线治疗的R/R FL，主要源于Zuma-5研究的优异结果，FL的ORR和CR分别为94%和66%，ER患者的ORR与非ER患者一致，表明这种治疗可能不受预后因素影响，当然Zuma-5研究的效力不足以明确二组差别。最近，tisa-cel CAR-T细胞也获批治疗R/R FL，与axi-cel使用的CD28不同，tisa-cel使用了4-1BB共刺激结构域，可诱导工程化T细胞缓慢扩增，这种差异可能解释了二种药物疗效的不同，tisa-cel治疗R/R FL的ORR和CR分别为86.2%和69.1%，ER患者的CR率（59%）低于晚期复发患者（87.9%），所有患者的12个月PFS为67%，CR患者的12个月PFS为85.5%，未报道ER患者的PFS。
CAR-T不同于其他药物，为一次性治疗，有较多限制（仅能在批准的CAR-T中心使用），副作用独特，如CRS和ICANS。上述问题是CAR-T在R/R FL应用的最大障碍，CAR-T如要在FL中发挥更多作用，关键是改进耐受性、DOR和可及性，如果CAR-T在R/R FL有持久缓解，就可考虑更前线治疗。CAR-T不太可能对一线治疗有较大影响，因其临床获益与经济毒性并不优于现有一线治疗。
目前CAR-T较为前线的应用可能还是作为2L治疗，因为ER患者现有2L治疗选择仅限于R2、tazemetostat和CIT（可能性较小）。不过CD20/CD3双特异性抗体引入FL治疗后，CAR-T的2L应用可能受阻，这些药物较CAR-T具有更好的可及性，单药治疗R/R FL的结果令人印象深刻。此外还在探索联合治疗用作更前线的治疗，如来那度胺。扩大CAR-T应用依赖于5件事：（1）CAR-T是否可诱导长期缓解，甚至是治愈FL；（2） AEs频度与管理是否可改善；（3）成本是否可减少；（4）可及性是否可提高；和（5）是否有更多新药出现。总之，与DLBCL不同，CAR-T在FL中的作用尚不明确。
患者一案例概况（第三部分）
患者决定进行观察，但治疗结束6个月后，患者再次腹痛，影像学显示疾病进展，开始copanliisib治疗，但由于血糖无法控制而停止治疗，改用tazemetostat治疗，耐受性好，但治疗3个月后疾病进展，再次讨论转诊移植中心进行CAR-T或临床研究治疗，患者决定参加临床研究，接受了CD20/CD3双特异性抗体治疗，耐受良好并获缓解。
作者观点：当CAR-T和双特异性抗体均可及时，二种选择都可考虑。对于多数患者，双特异性抗体一旦获批，可能在R/R FL中发挥更多作用，毕竟可及性和AEs更优，特别是长期随访显示双特异性抗体的ORR和DOR与CAR-T相似。本病例我们倾向于选择双特异性抗体，除非其他因素不允许。
未来治疗
现有研究正在评估联合治疗在ER FL中的作用，如tazemetostat+R2用于≥2L治疗，其他可能有效的治疗包括CD20/CD3双特异性抗体，其功能与CAR-T相似，AEs发生率更低，使用更方便，有研究还在探索双特异性抗体联合化疗或来那度胺的治疗。CD19单抗tafasitamab已获批联合来那度胺用于≥2L治疗DLBCL，单药治疗FL的疗效有限，但疾病控制率较高，一项III期研究比较tafasitamab联合R2与单独R2治疗FL，还有一项I期研究正在评估选择性PI3Ki parsaclisib的治疗作用。
Radhika Takiar, Yasmin Karimi, Tycel J. Phillips. Divergent paths： management of early relapsed follic ular lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022;2022：666-675
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