小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性神经内分泌恶性肿瘤，数十年来，基于铂类（联合依托泊苷或伊立替康）化疗仍然是广泛期SCLC（ES-SCLC）的标准一线治疗，中位总生存期普遍不长。因此，研发新型免疫治疗药物、探索新型治疗模式，以期达到根治或最大程度控制肿瘤，改善患者生活质量，延长生存期的目的便摆在了人们的面前。为此，我国科研人员开展了CAPSTONE-1研究，证实新型PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗可显著改善ES-SCLC患者的总生存期，安全性良好。此项研究充分展现出现中国学者的风采和国产原研药物PD-L1抑制剂阿得贝利单抗的杰出疗效。【肿瘤资讯】本期邀请到研究的参与者中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任胡成平教授围绕研究结果及临床治疗实践等话题展开阐述。
专家简介
一级主任医师、首届湘雅名医、博士生/后导师
中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科首席专家
中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任
湖南省呼吸疾病质量控制中心主任
中华医学会呼吸病学分会常委
中国医师协会呼吸医师分会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
湖南省预防医学呼吸预防与控制专业委员会主委
湖南多学科协作肺癌诊治联盟主任委员
湖南省医学会呼吸分会前任主委
湖南省医师协会呼吸医师分会前任会长
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会前主任委员
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问题1：阿得贝利单抗作为IgG4抗体进行了Fc段改造，去除了ADCC、CDC和ADCP效应，安全性更优。在目前多款免疫治疗药物中，您如何看待阿得贝利单抗的临床应用价值？
胡平成教授：我们判断一个免疫检查点抑制剂，无论是PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂，首先关注的是疗效。疗效好的情况下进而考虑药物安全性。疗效好有一个非常重要的理论基础，就是药物的结构。
阿得贝利单抗是我们国内上市的第4 款PD-L1抑制剂，此前上市的PD-L1抑制剂中阿替利珠单抗和度伐利尤单抗都是IgG1抗体，第3个上市的PD-L1抑制剂舒格利单抗采用的是IgG4抗体。阿得贝利珠单抗与舒格利单抗不一样的地方进行了Fc段的改造。
既往认为PD-L1抑制剂主要是结合肿瘤细胞表面的PD-L1配体，保留了FcγR结合的功能，不会导致T细胞耗竭，可以在T细胞抗肿瘤活性的基础上通过Fc段功能进一步地增加抗肿瘤活性。在2015年和2020年的两篇文献中可以看到，PD-L1不仅仅表达在肿瘤细胞，也表达在T细胞，树突状细胞、巨噬细胞等表面。所以对Fc段进行改造，就显得特别重要。
具体来说，一方面，阿得贝利单抗在研发阶段选择抗体的时候就选择了IgG4类型的抗体，和IgG1抗体相比较，IgG4抗体基本不会介导ADCC效应，不产生CDC效应，这就天然地避免了ADCC和CDC效应对非靶细胞的损害。另一方面，阿得贝利单抗通过抗体Fc段改造，去除了和巨噬细胞表面FcγR结合能力，消除了ADCP效应，降低了ADCR的作用，这就意味着可以减少IL-8和IL-6的释放，从而增加免疫疗效，减少免疫相关不良反应（irAE）。
总体来说，在抗体药物研发思路上，阿得贝利单抗是一款更为纯净的抗体。我们在临床研究中纳入了8例患者并使用了阿得贝利单抗。研究发现，该单抗是一款具有卓越疗效和安全性更好的免疫治疗药物，是双优+的新选择。
问题2 ：阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的CAPSTONE-1研究，在2022年AACR大会上报告了主要研究结果，中位OS达15.3个月，两年期生存率达31.3%。您作为研究分中心PI，请谈谈该研究成果有什么亮点和意义，从而会得到国际的广泛认可。
胡平成教授：我院作为分中心参与了CAPSTONE-1研究，相关成果已全文在线发表于国际顶级学术期刊Lancet Oncology。我院筛选了12例患者，其中8例成功入组。我们在实践中有一些体会。目前来看，ES-SCLC患者总体预后尚不理想，可供选择的治疗方法有限，主要是化疗。近两年免疫治疗药物给方案选择带来了一些新希望。此前SCLC患者OS约8~10个月，免疫治疗PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂上市以后，终于使OS突破了1年。
我们此前的研究和现在CAPSTONE-1研究数据显示，患者OS均首次突破12个月，特别是阿得贝利单抗研究数据出来以后，令我们感到惊艳， OS达到15.3个月（vs 化疗 12.8个月，P＝0.0017），不仅仅超过12个月，也超过此前研究的13多个月；特别是显著降低了死亡风险，降低了28%（HR=0.72）。让我们倍感兴奋的是，在对患者随访两年后，生存率还有31.3%，与对照组比较，已经超过两倍。
所以我们认为，阿得贝利单抗联合化疗可以使更多的ES-SCLC患者获得长生存获益，为肺癌慢病化带来了一些希望。
问题3：CAPSTONE-1研究中阿得贝利单抗联合化疗的irAE发生率27.8%，≥3级irAE发生率不超过1.8%，临床工作中免疫治疗安全性也是医生关注的关键因素。请您结合阿得贝利安全性数据，谈谈安全性更优的免疫检查点抑制剂在临床的应用价值。
胡平成教授：我们评价一个药物有两个关键因素，一方面是疗效，我们在CAPSTONE-1研究中看到了阿得贝利单抗具有非常好的疗效；另一方面，就想更多地了解阿得贝利单抗的安全性。从8例入组患者来看，药物安全性非常好。主要体现在总irAE发生率27.8%，表现比较频繁的是甲状腺功能和肝功能异常。对我们临床医生来说，甲状腺功能和肝功能问题比较容易处理。我们更关注的是3级以上的irAE，CAPSTONE-1研究也低于1%。
所以我认为，免疫检查点抑制剂阿得贝利单抗在ES-SCLC领域里面既取得了良好的临床效果，又看到它安全性非常好的一面。我们期待阿得贝利单抗早日上市，作为国产原研药物能够惠及更多的SCLC患者。
问题4：WCLC会议讨论了一个新的话题，经济毒性。很多抗癌药物价格非常高，给患者带来沉重的经济负担，如目前已获批适应症的度伐利尤单抗、阿替利珠单抗免疫治疗费用较高。请您谈谈对我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗的上市有什么期待和建议？
胡平成教授：从价格上来说，目前已经获批适应症的两个药物：度伐利尤单抗年均费用是16.2万左右，阿替利珠单抗年均费用13万多，对中国SCLC患者经济负担相对来说比较高。
现在我国有了自主研发的SCLC治疗药物，我们期待它的价格更为便宜，让中国老百姓能够用得起。根据以往的经验，无论是PD-1抑制剂还是TKI，国产药物总体来说要比进口药物价格低，性价比更为合适。我们也期待PD-L1抑制剂阿得贝利单抗上市后，价格能使中国老百姓承受得起，真正让患者临床获益的同时，也能在经济上能够承受得起。我们相信阿得贝利单抗是一个性价比更好的药物。
问题5，该患者从2019年6月入组至2021年3月出组，PFS长达21个月，显著延长患者生存期，请您就该病例谈谈阿得贝利单抗联合化疗治疗方案在疗效和安全性方面体现了哪些优势？（见病例资料）
胡平成教授：我院在CAPSTONE-1研究中纳入8例患者，我对其中两例患者印象比较深刻。其中一例患者56岁女性，在外院就诊过两次最后到我院就诊，确诊为ES-SCLC，2019年6月入组了CAPSTONE-1研究，采用一线阿得贝利单抗+化疗方案。2019年7月份开始第1个周期治疗，第一次评估就是PR，后来又连续治疗4个周期，至2019年10月开始阿得贝利单抗维持治疗，一直维持到2021年3月份出组。我们完全没有想到，免疫治疗给患者带来长生存机会， PFS能长达21个月。患者出组后采用抗血管生成药物维持治疗，到现在2023年生存期已超42个月。这例患者PFS特别长，对SCLC患者难能可贵。
另外，患者不良反应不重。这例患者原有高血压病、轻微肝损，我们在采取护肝处理后没有加重。21个月 PFS过程中没有特别的不良反应。每三个月评估一次，复查CT，都能给我们带来惊喜，前面是PR，后来一直是SD。
从这个病例中真正体现出我们临床医生关注的问题，一个是疗效，PFS非常长，达21个月，这是让我们感到惊艳的地方。第二个是安全性，这例患者在治疗过程中没有什么特别难处理的不良反应，阿得贝利单抗非常安全。每一次我们在做临床研究时候总有一两个患者让我们印象深刻，阿得贝利单抗CAPSTONE-1研究中，这例患者给我印象特别深刻，所以今天特别提出来与大家一起来分享。
病例资料
基本情况：
患者，56岁，女性。
现病史：
2019年1月，患者无明显诱因下出现阵发性非刺激性咳嗽，咳少许白色粘稠痰，无咯血、胸痛不适。在家中服用药物后症状有所缓解（用药不详）。2019年5月，出现声音嘶哑、气促、活动耐力下降。2019年5月7日于外院行CT提示：左上肺肿块，左心房瘤栓可能；肺穿刺病理提示：小细胞神经内分泌癌，不能排除。
体格检查：
T 36.6℃、脉搏 82次/min、呼吸19次/min、Bp 131/179 mmHg。体重 57.5 kg。营养良好，神志清楚，慢性病容。呼吸运动双侧对称，肋间隙正常，双肺语音传导正常。
影像学检查：
2019年5月28日胸部CT，提示：左肺门肿块（大小9.9×7.8 cm），符合SCLC可能性，左心房癌栓形成，左肺动脉受累。左侧胸腔少量积液，左肺癌性淋巴管炎；左肝外侧段巨大血管瘤；脂肪肝。
病理/免疫组化检查：
左肺小细胞癌。
CD56（-）、Ki67（80%+），CgA（-）、TTF-1（+）、Syn（+），P40（-）、Napsin-A（-）、CK5/6（-）。
诊断：
原发性支气管肺癌（左肺小细胞癌T4N1M1 胸膜转移 广泛期）、心房恶性肿瘤（肺癌左心房转移）、高血压病。
治疗方案：
一线免疫治疗+化疗，并入组CAPSTONE-1研究。
阿得贝利单抗（1140 mg，静滴）+卡铂（0.155g，静滴d1）+依托泊苷（静滴d1~3）。
疗效评价：部分缓解（PR）
· 2019年7月15日 1个疗程后，胸部CT影像：
肿瘤病灶：缩小，PR；未见转移；
非靶病灶（胸水、心包积液、癌性淋巴管炎）：消失；
脂肪肝，左肝外侧段巨大血管瘤同前。
· 2020年2月11日 胸部CT影像：
肿瘤病灶：左肺门病灶较前缩小，持续PR；未见转移；
左上肺尖后段病变同前；
其他同前。
· 2021年3月15日 胸部CT影像：
肿瘤病灶：左肺门病灶同前。左上肺尖后段病变较前明显增大；
其余情况基本同前。·患者PD出组后，后续接受安罗替尼单药治疗，总生存期超过42个月，目前持续随访中。
患者不同治疗阶段胸部CT表现
2019年5月28日 患者入组时
2019年7月15日 治疗1个周期后
2020年2月11日 维持治疗
2021年3月15日 患者出组时
安全性评价：
主要不良反应为贫血、中性粒细胞计数降低、肝功能损伤，严重程度为1/2级，采取对症治疗后即可有效控制。
病例小结
· 患者为56岁女性，诊断为原发性支气管肺癌（左肺小细胞癌T4N1M1 胸膜转移 广泛期）、心房恶性肿瘤（肺癌左心房转移）、高血压病。
· 患者自愿入组CAPSTONE-1研究后，接受“阿得贝利单抗 +卡铂 +依托泊苷”一线治疗免疫治疗+化疗。
· 2019年6月4日行第一次阿得贝利单抗联合化疗方案。7月6日第一次疗效评估即达到PR。持续PR至2021年3月15日出组，PFS达到 21个月。
· 该患者对阿得贝利单抗一线免疫治疗联合化疗疗效显著，显著延长患者生存期。而且阿得贝利单抗安全耐受性好，不良反应均为1~2级，患者生活质量显著提高。
排版编辑：肿瘤资讯-Jessica
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