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肿瘤panel测序数据可能会高估肿瘤突变负荷

2023年01月06日

来源：中华肿瘤杂志

肿瘤突变负荷(TMB)定义为整个基因组编码区域内非同义突变的数量，它可以作为标记物用于预测免疫检查点抑制剂治疗的反应。美国FDA已经批准了派姆单抗（pembrolizumab）用于治疗具有高TMB（TMB ≥10 mut/Mb）且一线治疗效果不佳的肿瘤患者。全外显子组测序数据是计算TMB的金标准，然而在临床实践中TMB常常从含有几百个基因的目标区域测序数据中（肿瘤panel）近似获得。肿瘤panel在设计时通常选择癌症相关基因，主要目的是鉴定驱动突变或临床可干预突变，这些突变在癌症发展过程中往往经历了正向选择。虽然肿瘤panel计算的TMB与外显子计算的TMB具有很好的相关性，但这些来自癌症基因的突变如何影响最终TMB的评估尚不明确。

2022年11月20日，香港大学李嘉诚医学院Jason Wong 副教授领导的研究团队在JNCC上发表题为“Tumour mutational burden is overestimated by target cancer gene panels”的研究论文，发现基于目标区域测序数据计算的TMB往往会被高估，从而影响免疫检查点抑制剂治疗的决策。

基于TCGA数据集中33种肿瘤共10,179例样本，研究者利用临床上常用的两种肿瘤panel MSK-IMPACT (MSK) 和FoundationOne CDx (F1CDX)对其进行模拟捕获并计算TMB的值。结果发现，肿瘤panel模拟捕获计算的TMB往往大于外显子数据获得的TMB,这种差异即使在移除热点突变后依然存在。进一步通过随机挑选全外显子范围内的基因模拟与肿瘤panel覆盖区域大小相近的panel，发现肿瘤panel TMB 显著高于随机panel TMB。接下来通过计算非同义突变与同义突变的比率(dN/dS)以评估突变在不同panel中的正向选择程度，结果发现肿瘤panel中观察到显著的正向选择（dN/dS >1），而在全外显子范围和随机panel中突变的正向选择压力较小。

图1A. 不同panel计算的TMB与外显子数据计算的TMB的差异。图1B. 不同panel和外显子区域的突变的正向选择程度。

为了解决外显子数据和肿瘤panel计算的TMB的差异性，研究者尝试了不同的方法并最终确定利用两层泊松模型（two-layer poisson model）来统一不同策略获得的TMB。将模型应用到临床接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，结果显示改正后的TMB具有更好的预测效果。以肺癌为例，如果用MSK panel测序，TMB>10的患者能够受益于免疫治疗，但是如果用外显子测序，最佳的TMB阈值为7 mut/Mb.

图2 肿瘤panel TMB和预测的外显子TMB对临床意义的影响。(A)肺癌(LUAD)中不同TMB阈值，免疫检查点抑制剂治疗对患者存活率的风险比。obsTMB为观察到的肿瘤panel TMB; preTMB为通过模型校正的TMB。（B-C）以TMB=10 mut/Mb为阈值，高TMB和低TMB肿瘤病人的生存曲线比较。B为肿瘤panel观测的TMB; C为模型校正后的TMB。

总之，此项研究表明肿瘤panel会高估TMB的计算，这可能导致对接受免疫检查点抑制剂治疗的一部分患者进行错误的分类。研究者提出了一种可以优化TMB评估的模型以统一不同策略获得的TMB，这将对临床实践有指导意义。

作者简介

通信作者：Jason Wong (黃永瀚)

香港大学生物医学院副教授，香港大学本科生物信息学主任。2002年本科毕业于澳大利亚悉尼大学生物信息学专业，2007年获得英国牛津大学博士学位，毕业后在澳大利亚新南威尔士大学担任课题组长，从事肿瘤计算基因组学研究。于2018年返回香港，担任香港大学生物医学院副教授。其研究旨在运用生物信息学手段，模拟肿瘤基因突变的演化过程，揭示其对临床治疗的影响。至今已发表100多篇文章，其中一半为通讯作者或第一作者，包括Nature, Science Advances, Cell Reports, Blood, Molecular Cell等。

第一作者：方虎研究员

深圳大学附属华南医院研究员，生物医学数据研究所所长，香港大学博士，研究领域为肿瘤基因组学与生物信息学。目前研究主要通过生物信息学方法对肿瘤多组学数据进行挖掘，探索肿瘤基因组的突变特征以及DNA损伤与修复对突变形成的影响。发表SCI论文10余篇，其中代表性工作以第一作者发表在Science Advances, Genome Medicine, PLoS Genetics等期刊上。主持国家自然科学基金青年基金。

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责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

2023年01月07日

张歌

广东祈福医院 | 肿瘤内科

肿瘤panel模拟捕获计算的TMB往往大于外显子数据获得的TMB