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达拉非尼、曲美替尼双管齐下，为BRAF突变肺癌一线治疗提供优选方案

2022年12月14日

来源：肿瘤资讯

BRAF^V600E突变在肺腺癌中发生率为1 ~ 2%，被视为肺癌的致癌驱动基因。BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼在BRAF^V600E突变型转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出显著的抗肿瘤活性。一项II期临床试验纳入了未经治疗的BRAF^V600E突变转移性NSCLC患者，旨在评估达拉非尼联合曲美替尼用于初治BRAF^V600E突变NSCLC患者的疗效与安全性，探索BRAF突变肺癌患者的一线优选策略。

研究背景

非小细胞肺癌（NSCLC）仍然是全球癌症相关死亡的重要原因之一，其分子发病机制及致癌驱动突变方面的研究已在近年取得了长足进展。BRAF激活突变被认为是NSCLC的一种罕见致癌驱动因素，其中最常见的分型为BRAF^V600E，存在于1 ~ 2%的肺腺癌患者中。研究发现，BRAF^V600E的NSCLC患者通常预后不佳，且难以从铂类化疗中实现缓解。

靶向治疗已被证实有益于存在驱动突变的NSCLC患者；BRAF抑制剂达拉非尼与MEK抑制剂曲美替尼的双靶联合可有效阻断BRAF激活及其下游通路，在分子机制上具备抑制BRAF突变相关肺癌细胞恶性增殖的巨大潜力。为进一步探索未经治BRAF突变患者的治疗选择，这项II期临床研究评估了初治BRAF^V600E突变型转移性NSCLC患者使用达拉非尼联合曲美替尼的疗效及用药安全性。

研究方法

这项多队列、多中心、非随机、开放标签试验的II期临床研究（ClinicalTrials.gov注册号：NCT01336634）从欧美8个国家的19个中心招募了既往未接受过全身治疗的转移性BRAF^V600E突变NSCLC成人患者（≥18岁）。入组患者ECOG体能状态评分≤2分，预期寿命至少为3个月，且需存在可测量的病变。

受试患者接受达拉非尼（150 mg口服，每日2次）联合曲美替尼（2 mg口服，每日1次）治疗，直至出现疾病进展、无法接受的不良事件、撤回知情同意或死亡。如确定缓解，或者在研究治疗期间达到≥12周的疾病稳定，并且研究者认为患者从治疗中能够继续获益的话，允许在疾病进展后继续治疗。允许通过调整剂量来处理不可耐受的2级或更高级别不良事件。

研究的主要终点是研究者判定的总缓解率（ORR），定义为达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者百分比。次要终点为独立审核委员会判定的缓解率、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），以及安全性和药代动力学特性。

研究结果

入组情况：在2014年4月16日至2015年12月28日期间，该研究共有36例患者被纳入分析；几乎所有患者的组织学类型均为非鳞状细胞癌。数据截止时，11例患者（31%）仍在接受研究治疗，19例（53%）患者仍然存活。

缓解水平：中位随访15.9个月，研究者评估的ORR为64%（23例），其中2例（6%）完全缓解，21例（58%）部分缓解。4例（11%）患者疾病稳定，27例（75%）患者实现疾病控制。中位DOR为10.4（95% CI 8.3 ~ 17.9）个月，预估6个月持续缓解率为86%。根据独立审查委员会分析，中位DOR为15.2（95% CI 7.8 ~ 23.5）个月。

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入组患者缓解情况

生存结局：截至分析时，研究者评估的中位PFS为10.9（95% CI 7.0 ~ 16.6）个月， 6个月PFS率为72%。经独立审查委员会分析，中位PFS为14.6（95% CI 7.0 ~ 22.1）个月。17例（47%）患者死亡，中位OS为24.6个月（95% CI 12.3 ~ 无法估计）。2年OS率为51%。

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入组患者PFS及OS

安全性：达拉非尼的中位治疗时间为9.0个月（IQR 3.1 ~ 20.5），曲美替尼为9.5个月（IQR 3.2 ~ 19.3）。最常见的不良事件是（>30%的患者）发热、恶心、腹泻。分别有8例（22%）、27例（75%）和14例（39%）患者因不良事件导致停药、给药中断或延迟以及减量治疗。17例减少达拉非尼剂量的患者中，大部分（65%）仅需减少1次剂量。

事后分析：根据基线吸烟史进行的事后亚组分析表明，在报告无吸烟史的患者、吸烟史≤30包/年的患者和吸烟史>30包/年的患者对达拉非尼联合曲美替尼治疗的应答情况相似。2例患者基线时存在脑转移，均在治疗后实现部分缓解，未发生脑部病变进展。

研究结论

这项II期试验的结果表明，在未经治疗的BRAF^V600E突变型转移性NSCLC患者中，达拉非尼联合曲美替尼具有显著的抗肿瘤活性。缓解率超过60%，且中位DOR超过10个月，证实这一双靶联合能够实现持续抑瘤的治疗效果。此外，该研究中达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF^V600E突变型转移性NSCLC中位PFS达到14.6个月、中位OS达到24.6个月，远超既往研究及临床实践中一线化疗患者的生存结局，提示这一靶向联合方案能够满足BRAF^V600E突变型NSCLC患者的关键需求，改善其临床预后。安全性方面，达拉非尼联合曲美替尼也表现优异，常见不良事件主要为发热，可通过对症干预有效控制；因副反应减量治疗的患者也仍能从中获益。

值得注意的是，本研究中两例存在脑转移灶的患者一线接受达拉非尼联合曲美替尼治疗后实现了部分缓解，且脑转移灶未发生进展。尽管手术治疗仍为NSCLC脑转移患者的主要方案，但这一结果也体现了双靶联合对颅内转移患者的潜在疗效。既往针对黑色素瘤的II期COMBI-MB研究表明，达拉非尼联合曲美替尼在有脑转移的BRAF突变型患者中具有显著活性，这可能支持未来在BRAF突变且伴有脑转移的NSCLC患者中进一步探索该联合治疗。

总而言之，达拉非尼联合曲美替尼全面抑制BRAF及其相关通路的抗肿瘤分子机制在临床疗效中得到了充分体现。其卓越的疗效和优良的安全性为BRAF^V600E突变型转移性NSCLC的一线治疗开辟了新的道路。达拉非尼联合曲美替尼应替代传统标准化疗，作为BRAF突变肺癌的一线优选方案。

参考文献

Planchard D, Smit EF, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(10):1307-1316.