首页 > 文章详情

5年随访数据！达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF突变肺癌长期获益

2022年12月13日

来源：肿瘤资讯

在BRAF^V600E突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，达拉非尼联合曲美替尼具有很强的抗肿瘤活性。这一双靶联合疗法已在多项临床研究及后续的实践应用中验证了其卓越疗效与耐受性。为进一步确证达拉非尼联合曲美替尼双靶方案的长期影响，一项II期研究（NCT01336634）进行了为期5年的随访，并对入组患者进行了基因组分析，以期探索更为个性化的BRAF靶向精准治疗。

研究背景

非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80%以上，EGFR、BRAF、ROS1、MET、ALK等基因的改变已被确定为肺癌在分子水平的致癌驱动因素，这些基因改变也推动了NSCLC靶向治疗策略的发展。BRAF突变在1%至5%的NSCLC病例中，其中BRAF^V600E突变型约占50%。这种突变通过MAPK通路的构成性激活来驱动肺癌细胞的生长和增殖；还有研究表明，BRAF^V600E突变可能诱发旁路信号致癌途径的激活，继而进一步影响NSCLC的长期预后。

相较于BRAF野生型NSCLC患者，BRAF^V600E突变NSCLC患者对铂类化疗反应不佳，通常预后较差。BRAF抑制剂达拉非尼为BRAF突变NSCLC患者带来了显著的生存改善，且与MEK抑制剂曲美替尼联用时能够全面抑制BRAF及其下游通路，发挥更强的抗肿瘤效应。既往临床研究已证实，达拉非尼联合曲美替尼在既往经治或初治的BRAF突变肺癌患者中，均能够实现生存水平的大幅改善，且耐受性良好。本研究进行了至少5年的随访，报告了接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的BRAF^V600E突变转移性NSCLC（mNSCLC）患者的缓解情况、生存结局和安全性，并回顾了入组患者肿瘤的基因组特征，确证了这一双靶联合的长期获益。

研究设计

入组标准：这项多中心、非随机、开放标签的II期临床研究入组了携带BRAF^V600E突变的成年mNSCLC患者。根据RECIST v.1.1标准，患者需经组织学或细胞学确诊为IV期mNSCLC，存在可测量的疾病，ECOG体能状态评分≤2，预期寿命≥3个月。接受过≥1种基于铂类的化疗方案、其后肿瘤进展的患者被纳入队列B，既往未进行全身治疗的患者被纳入队列C。

治疗方案：入组患者接受达拉非尼（150 mg，每日2次）和曲美替尼（2 mg，每日1次）口服治疗，直至发生疾病进展、不可接受的不良事件（AE）、撤回同意或死亡事件。根据RECIST v.1.1标准，在研究治疗期间，如果患者达到缓解，或疾病稳定≥12周，并且研究者判定患者从治疗中获益，则允许在进展后继续治疗。如果发生≥2级、无法耐受的AE，则允许进行剂量调整。

基因组数据收集与分析：对诊断时收集的肿瘤样本存档进行回顾性检测，以确认BRAF^V600E突变状态、评估患者是否存在额外的体细胞突变和/或基因组改变。采用Oncomine Dx靶点检测对样本进行高通量测序，检测了46个癌症相关基因的序列变异或基因融合情况。

评估标准：该研究的主要终点是研究者评估的ORR，定义为根据RECIST v.1.1达到确认的完全缓解或部分缓解的患者百分比。次要终点为研究者评估的达拉非尼联合曲美替尼治疗的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）、安全性、耐受性和药代动力学。与达拉非尼和曲美替尼敏感和耐药分子机制相关的基因组分析被设定为探索性终点。研究最新的截止日期为2021年2月24日，随访时间至少5年。

研究结果

入组患者基线特征：在2013年12月16日至2015年1月14日期间，共有57例经治患者被纳入队列B，36例初治患者被纳入队列C。经治患者中位年龄为64.0（41-88）岁，男性占51%，女性占49%；47%存在淋巴结转移。初治患者的中位年龄为67.0（44-91）岁，女性（61%）多于男性（39%）；56%存在淋巴结转移。

疗效结果：达拉非尼和曲美替尼治疗的中位持续时间为10.55（0.3-80）个月。经治组和初治组的中位随访时间分别为16.6（0.5-78.5）个月和16.3（0.4-80）个月。根据研究者评估，经治患者的ORR为68.4%，其中3例（5%）达到完全缓解（CR），36例（63%）为部分缓解（PR）；7例患者（12%）病情稳定（SD）。疾病控制率（DCR）达到80.7%。中位缓解持续时间（DOR）达到9.8个月。初治患者的ORR为63.9%，其中2例（6%）CR，21例（58%）PR；4例（11%）SD。DCR达到75%。中位DOR达到10.2个月。

文章4-图1.png

入组患者缓解水平

生存获益：经治组中位PFS为10.2（95% CI: 6.9-16.7）个月，4年和5年生存率分别为26%和19%；预估的中位OS为18.2个月（95% CI: 14.3-28.6）。初治组中位PFS为10.8（95% CI: 7.0-14.5）个月，4年和5年生存率分别为34%和22%；预估的中位OS为17.3个月（95% CI: 12.3-40.2）。93例患者中，有17例（18%）在分析时仍然存活。

文章4-图2.png

入组患者PFS及OS获益

不良事件：在≥30%的患者中，无论与研究治疗是否相关，最常见的不良事件（任何等级）是发热（56%）、恶心（51%）、呕吐（41%）、皮肤干燥（39%）、外周水肿（38%）、腹泻（37%）、食欲下降（33%）和咳嗽（31%）。在≥5%的患者中，最常见的≥3级的不良事件为高血压、低钠血症、中性粒细胞减少症、发热、呼吸困难、贫血和谷丙转氨酶增高。

基因组分析：中央基因组检测证实，50例评估患者中有45例（90%）存在明确的BRAF^V600E突变。除了BRAF^V600E突变外，还在11名患者（22%）的肿瘤中发现了伴随的基因组改变。肿瘤中同时存在PI3K通路基因突变的患者（n = 4）的中位生存期在数值上较短，为5.4个月，而34名具有单一BRAF^V600E突变的患者的中位生存期为22.7个月（P = 0.0660）。

研究结论

在这项为期5年的单臂II期临床研究中，发现在BRAF^V600E突变型mNSCLC患者中，达拉非尼联合曲美替尼实现了显著的临床获益、持久缓解和生存改善。且无论是初治还是经治的患者，均达到了高水平的临床缓解水平和持久的生存获益，表明无论患者是否接受过治疗，达拉非尼联合曲美替尼均能发挥卓越疗效。

经过更长时间的随访后，入组患者并未报告新的安全信号报告；达拉非尼联合曲美替尼的安全性与既往研究一致，副反应主要为发热，且通过退烧药等对症治疗可有效缓解。大多数3-4级副反应均可通过剂量调整进行管理。

该研究还发现，BRAF突变合并PI3K突变的患者预后相对较差。由于PI3K/AKT/mTOR通路与MAPK通路内在相连，在BRAF/MEK抑制期间，细胞信号可能通过这一替代途径维持。后续有待进一步的机制探索和验证研究。

总而言之，在BRAF^V600E突变型mNSCLC患者中，无论既往接受过何种治疗，达拉非尼联合曲美替尼治疗均可实现显著而持久的临床获益，且安全性可控。这一双靶联合治疗应作为BRAF^V600E突变NSCLC患者的优选方案。

参考文献

Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. Phase 2 Study of 达拉非尼 Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol. 2022;17（1）:103-115.