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达拉非尼联合曲美替尼：BRAFV600E突变NSCLC患者的最佳选择

2022年12月12日

来源：肿瘤资讯

开发靶向驱动基因突变的药物已成为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的新热点。临床上，所有晚期NSCLC患者都推荐进行常规基因检测，以评估是否发生靶向基因组改变。随着对驱动基因研究的深入，罕见突变BRAF在肺癌领域的相关机制逐渐浮出水面。

靶向BRAF及其下游MEK通路的联合疗法达拉非尼联合曲美替尼，为BRAF突变NSCLC患者带来了新的曙光。中国研究团队对BRAF^V600E突变NSCLC目前的临床诊疗展开了回顾性研究，证实达拉非尼联合曲美替尼是BRAF^V600E突变NSCLC患者的优选治疗方案。

研究背景

BRAF编码的激酶是MAPK/ERK通路的主要调节因子之一，并通过磷酸化激活下游MEK。MAPK/ERK信号通路能够调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡，在BRAF诱导下促进肺癌恶性细胞的增长。大约2-4%的腺癌NSCLC患者发生BRAF突变，常见于老年患者（>60岁）和腺癌患者（18-20岁）；其中超过50%为BRAF^V600E突变型。与野生型相比，这种突变导致BRAF激酶活性增加500倍。

BRAF靶向抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼已获批用于治疗BRAF^V600E突变的NSCLC患者。研究表明，BRAF靶向治疗的患者总生存期（OS）比常规治疗的患者更长（56.5个月vs 27.2个月），强调了靶向治疗BRAF^V600E突变NSCLC的重要性。既往临床试验数据显示，达拉非尼和曲美替尼的联合治疗用于初治BRAF^V600E突变晚期NSCLC患者，总缓解率（ORR）高达64%。真实世界研究也进一步确证了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF^V600E突变晚期NSCLC的疗效，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为17.5个月和25.5个月。

在中国的BRAF^V600E突变晚期NSCLC患者中，化疗、免疫治疗、靶向治疗均被作为临床常规的治疗选择。为比较BRAF^V600E突变NSCLC患者的不同治疗策略，中国浙江大学团队联合多所医院开展了一项回顾性研究，对携带BRAF^V600E突变的晚期NSCLC患者的临床特征和结局进行了评估。

研究方法

研究对象和数据收集：该研究的主要目的是描述BRAF^V600E突变的晚期NSCLC患者的临床特征，并确定达拉非尼联合曲美替尼的疗效。研究收集了来自多个中心的53例患者2015年1月至2021年12月期间的临床数据。患者均确诊为BRAF^V600E突变晚期NSCLC，包括IV期转移性疾病和局部晚期IV期疾病不能手术的群体。

评估标准：BRAF^V600E突变的NSCLC患者接受达拉非尼（150mg BID）+曲美替尼（2mg QD）作为一线或后续治疗。其他治疗包括基于铂类药物的化疗、免疫检查点抑制剂（ICI）、EGFR-TKI和ALK-TKI靶向治疗。研究的主要目的是评估BRAF^V600E突变患者开始治疗后的PFS和OS。

研究结果

患者特征：共有53例BRAF^V600E突变晚期NSCLC患者被纳入研究，中位年龄为58（40-75）岁，男性（52.8%）的比例高于女性（47.2%），35.8%的患者有吸烟史。大多数患者（96.2%）为IV期NSCLC，只有2例（3.8%）诊断为IIIc期。诊断时转移部位不同，以骨转移（47.2%）最多，其次为胸膜（30.2%）、肺（18.9%）、肝（13.2%）、脑（11.3%）。中位随访时间为16.8个月。

系统性治疗：除2例拒绝治疗的患者外，31.4%（16/51）的患者使用铂类化疗联合或不联合贝伐珠单抗方案，23.5%（12/51）的患者接受达拉非尼联合曲美替尼的BRAF/MEK双靶抑制方案作为一线治疗，23.5%（12/51）的患者接受铂类化疗联合抗PD-1的免疫检查点抑制剂。还有部分被认为合并EGFR/ALK异常的患者使用了相应的靶向TKI药物。一线治疗的中位持续时间为9.2个月。

共有15例患者继续一线治疗，11例患者在疾病进展后放弃治疗；另有2例患者在一线治疗后因严重肾功能不全和感染而停止治疗。因此，23例患者接受了二线治疗，其中39.1%（9/23）的患者二线使用BRAF/MEK双靶治疗。二线治疗的中位持续时间为6.2个月。

全部治疗线中，51例患者有43.1%接受了达拉非尼联合曲美替尼的BRAF/MEK双靶治疗，且其中有1例患者一线和三线均选择达拉非尼联合曲美替尼治疗。

生存结局：在51例接受系统性治疗的患者中，从一线治疗开始的中位PFS为10.0个月（95% CI, 1.5-36.0），中位OS为24.0个月（95% CI: 3.0-47.0）。与使用铂类化疗联合或不联合贝伐珠单抗的患者相比，达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者中位一线PFS更长（未达到vs 4.0个月，P = 0.025）。相较于免疫抑制剂治疗的患者，达拉非尼联合曲美替尼治疗组的生存水平也有所提升（PFS：未达到vs. 8.5个月，P = 0.211；OS：未达到vs 14.0个月，P = 0.408）。

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双靶治疗组生存水平显著高于化疗及免疫治疗组

接受二线治疗的23例患者中位PFS为5.0个月（95% CI: 1.0-21.0）。9例接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者生存水平明显高于7例使用铂类化疗联合或不联合贝伐珠单抗的患者（PFS：6.0 vs. 4.6个月，P = 0.017）。后线治疗中，达拉非尼联合曲美替尼三线治疗的PFS与OS均未达到，优于其他各组；四线治疗使用达拉非尼的患者实现了11.0个月的OS，显著优于免疫抑制剂治疗的患者（2.7个月）。

研究结论

该研究体现了中国BRAF^V600E突变的NSCLC患者的临床特征和治疗效果。中国患者的临床特征数据与其他国际研究相似，BRAF突变的NSCLC组织学类型多为腺癌（96.2%），男性及非吸烟者占略微优势。研究队列显示30.2%的BRAF^V600E突变患者同时存在其他突变，且以并发TP53突变（11.3%）最常见，同时检测到EGFR、KRAS、c-MET等基因的异常；共突变的针对性疗法仍有待进一步探索。

治疗策略方面，以上研究结果表明，达拉非尼联合曲美替尼的BRAF/MEK双靶抑制治疗对BRAF^V600E突变的晚期NSCLC患者具备卓越疗效。无论是一线、二线选择，还是更后线的治疗，达拉非尼联合曲美替尼方案均体现出优于化疗及免疫治疗的生存获益，提示该双靶方案应被作为BRAF^V600E突变NSCLC患者的首选治疗策略。此外，后线达拉非尼联合曲美替尼再挑战仍显示出一定疗效，有望为NSCLC中BRAF^V600E突变患者带来更多选择。

参考文献

Qu J, Shen Q, Li Y, et al. Clinical Characteristics, Co-Mutations, and Treatment Outcomes in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Patients With the BRAF-V600E Mutation. Front Oncol. 2022;12:911303. Published 2022 Jun 22.