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达拉非尼联合曲美替尼，为BRAF突变靶向治疗安全护航

2022年12月07日

来源：肿瘤资讯

BRAF基因编码一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于调节细胞生长的RAS-RAF-MEK-ERK轴。BRAF突变存在于3.5%~4%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，其中V600E突变占50%。BRAF突变肺癌的生物学行为往往更具有侵袭性，对化疗耐药。与细胞毒性化疗相比，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂可有效抑制丝裂原活化蛋白激酶信号通路，为BRAF突变肺癌患者获得更好的缓解率提供了全新的治疗方案。免疫治疗等新策略也正在被纳入BRAF突变NSCLC患者的二线治疗选择。

然而，对于健康状况不佳、年龄较大的肺癌患者而言，靶向治疗及免疫治疗的安全性与耐受性也是临床决策中必须考虑的因素。达拉非尼与曲美替尼联合的BRAF/MEK双重抑制方案，为BRAF突变肺癌提供了安全性、耐受性更佳，临床管理更便捷的治疗选择。

达拉非尼+曲美替尼给药便捷、耐受良好，BRAF/MEK联合减少继发皮肤癌

2019年发表在ESMO Open上的一篇综述回顾了不同BRAF/MEK联合抑制方案的安全性及耐受性。该研究指出，达拉非尼的生物利用度高达95%，曲美替尼的生物利用度达到72%；得益于较高的生物利用度和良好的药代动力学，相较于同机制的其他双靶疗法，达拉非尼（150mg，每日2次）联合曲美替尼（2mg，每日1次）的给药剂量也相对更小，用药方式更便捷。

此外，达拉非尼主要的副反应为治疗相关发热，且发热严重程度与治疗剂量无关；这一副反应被认为可能与羟基-达拉非尼代谢物暴露相关，与达拉非尼本身的相关性较小。在接受双靶联合治疗的患者中，达拉非尼与曲美替尼的联合方案3 ~ 4级副反应发生率相较于其他BRAF/MEK联合抑制治疗更低。

值得注意的是，与BRAF单药治疗相比，双靶方案中大多数皮肤副作用，尤其是继发性皮肤肿瘤的发生显著减少；这一现象被认为与MEK抑制剂阻断了多种组织中BRAF野生型MAPK通路的反常激活有关¹。

相较于免疫治疗，达拉非尼+曲美替尼循证依据更充足

近年来，抗PD1/PD-L1药物等免疫治疗被认为可能具有治疗NSCLC的潜力。小规模研究表明，在二线或二线以上的BRAFV600E突变患者中，PD1/PD-L1抑制剂治疗达到的中位5.3个月的无进展生存（PFS）和22.5个月的总生存（OS）。然而这一结果相较于双靶疗法的生存获益（中位PFS：16.8个月，中位OS：25.5个月）仍有差距；且该研究样本量较少，缺乏参考性²。

还有报道称，BRAF突变患者的PD-L1表达水平与免疫治疗效果无显著关联。有研究尝试在晚期BRAFV600E突变患者中使用PD-1单抗，但由于结肠炎和肺炎等免疫相关副作用最终治疗中止。总的来说，免疫治疗副反应相较于双靶治疗更为严重，更易诱发严重甚至致死的毒副反应，对于晚期患者而言需审慎选择³。

相较于化疗及其他靶向药物，达拉非尼+曲美替尼副反应主要为发热

相较于其他靶向药物，达拉非尼、曲美替尼双靶方案也别具优势。Meta分析表明，在BRAFV600E突变的NSCLC中，达拉非尼联合曲美替尼治疗的缓解率显著高于多西他赛等化疗药物以及尼达尼布等抗血管生成药物，同时疾病进展和死亡的风险相对更低⁴。这都得益于达拉非尼和曲美替尼的双靶方案副反应较少，能够更好地持续治疗。

相较于化疗通常引起的严重毒性反应，以及其他靶向药物容易诱发的皮肤和胃肠道副作用，达拉非尼联合曲美替尼通常仅引起发热副反应。与此同时，这一双靶方案引起的发热通常级别较低。49%的患者无需进行剂量调整即可自行恢复；需剂量调整患者中，绝大多数（>99%）只需剂量中断即可完全恢复；仅有3%患者因发热停止治疗⁵。

针对达拉非尼+曲美替尼副反应，临床具有标准处理流程

对于达拉非尼、曲美替尼双靶方案的发热副反应，临床指南已经推出相应的标准处理流程。当患者的体温≥38℃时，指南建议患者立即停止服用达拉非尼和曲美替尼，并考虑使用扑热息痛或非甾体类抗炎药（NSAID，例如布洛芬）缓解发热症状。如患者在停药24小时后仍然发热，则需进行全面评估；如发热减退，则可重新开始双靶治疗。中断治疗后，患者应每2天重新评估一次，直至重新启动达拉非尼和曲美替尼治疗；且重新使用双靶方案无需减量⁶。

指南为监测、评估双靶治疗过程中的不良事件以及改善患者临床管理提供了完备的建议，基于指南建议，达拉非尼、曲美替尼临床应用中的副反应能够得到及时、标准的管控。

综上所述，基于良好的药代动力学和生物利用度，达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案能够以便捷、低剂量的口服方式给药，且临床应用中具备良好的耐受性。BRAF/MEK的同步抑制有效减少了继发皮肤癌的发生，且相较于免疫治疗和其他口服靶向药物，达拉非尼联合曲美替尼较少发生严重毒性事件，常见副反应仅为发热，且已建立标准的处理对策。这一双靶方案为BRAF突变患者提供了一种高度靶向、安全无忧的治疗选择。

参考文献

[1] Heinzerling L, Eigentler TK, Fluck M, et al. Tolerability of BRAF/MEK inhibitor combinations: adverse event evaluation and management. ESMO Open. 2019;4(3):e000491. Published 2019 May 23.
[2] Auliac JB, Bayle S, Do P, et al. Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib Combination in Patients with BRAF V600E-Mutant NSCLC in Real-World Setting: GFPC 01-2019. Cancers（Basel）. 2020;12（12）:3608. Published 2020 Dec 2.
[3] Alvarez JGB, Otterson GA. Agents to treat BRAF-mutant lung cancer. Drugs Context. 2019;8:212566. Published 2019 Mar 13.
[4] Li J, Sasane M, Zhao J, et al. Comparative Efficacy of Treatments for Previously Treated Advanced or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: A Network Meta-Analysis. Adv Ther. 2018;35(7):1035-1048.
[5] Presented at ESMO 2019.
[6] Atkinson V, Long GV, Menzies AM, et al. Optimizing combination dabrafenib and trametinib therapy in BRAF mutation-positive advanced melanoma patients: Guidelines from Australian melanoma medical oncologists. Asia Pac J Clin Oncol. 2016;12 Suppl 7:5-12.