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【2022 ASH 回顾】病例分析：AHCT和CAR-T细胞治疗滤泡淋巴瘤

2022年12月31日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

64届ASH会议的继续教育部分，有多位专家撰文阐述了复发滤泡淋巴瘤（FL）的治疗，本文以一份病例为线索，着重介绍了自体造血干细胞移植（AHCT）和CAR-T细胞的治疗作用，并给出了如下治疗推荐。
1. 首次缓解时AHCT不能改善FL患者的OS，因此不推荐。
2. 第二次或第三次缓解时，化疗敏感的极高危FL患者应考虑AHCT，最理想情况为完全代谢缓解。
3.≥三线CAR-T治疗有较高缓解率，应考虑用于预期其他治疗缓解时间短或化疗不能获CR的高危FL患者。

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患者案例概况

56岁女性，1/2级初治FL，苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗6周期，完全缓解（CR）。14个月后左腋窝淋巴结肿大，活检显示仍为1/2级FL。来那度胺+利妥昔单抗治疗3周期后部分缓解（PR），但6周期后出现头皮病变，影像学显示疾病进展。头皮病变活检仍为1/2级FL，无转化证据。自体造血干细胞移植（AHCT）或CAR-T细胞治疗对该患有何作用?

背景

FL是最常见的非霍奇金淋巴瘤，具有高度异质性。现代治疗下多数FL患者生存与匹配对照组相似，但仍有部分患者的死亡风险较高。一线化学免疫治疗FL患者中，约1/5不能获得缓解或开始治疗后2年内复发（POD24），这类患者因淋巴瘤死亡风险更高，POD24后5年总生存（OS）仅50%，而其他患者为90%。POD24患者也存在显著差异，最近的大型队列研究中，因POD24已接受≥2线治疗的复发FL患者的2年无进展生存（PFS）35%，表明部分早期进展FL患者后续治疗仍能获得较好缓解。多项研究发现，缓解持续时间随着FL治疗线数增加而减少，一个队列结果显示，所有复发FL患者三线治疗的2年PFS率不足50%，多次复发FL队列的结果显示，FL是首要死亡原因，从三线治疗开始，5年OS 75%。上述研究强调了现有治疗对多数FL患者的疗效，同时也表明鉴别小部分需要强化治疗患者所面临的困难。下文简要总结了2种用于复发FL的强化治疗方法，即AHCT和CAR-T。

组织学转化评估

临床医生应时刻警惕患者由FL转化为侵袭性淋巴瘤，因为早期复发FL的转化发生率较高，而且转化后疾病的治疗不同于FL。如果可行，首次复发以及所有怀疑转化的疾病都应活检，如果怀疑发生转化但却无法获取活检标本或是认为已取得的标本并不能代表侵袭性转化疾病，临床医生可以考虑使用强化治疗方案。

自体造血干细胞移植

多个前瞻性研究评估了FL一线化疗后首次缓解时AHCT巩固治疗的获益。随着随访时间延长，这些研究未能证明AHCT对OS有改善，而且AHCT组第二肿瘤发病率更高，主要是治疗相关髓系肿瘤。

CD20单抗治疗时代，AHCT治疗复发FL的前瞻性研究尚未进行，关于AHCT疗效数据主要来自注册登记和回顾性研究。Jurinovic等分析了连续参与２项治疗研究的FL患者（这些患者进展后接受后续治疗），研究结果强调了AHCT的关键局限性，即需要化疗敏感性疾病，二线治疗无效患者的结果较差，被认为不适合AHCT治疗；AHCT治疗患者的5年PFS和OS更优，但如果仅分析化疗敏感疾病患者时，5年生存的差异则不显著，表明对于未经选择的二次缓解患者，AHCT缺少获益；POD24患者中，AHCT巩固治疗与改善的5年PFS （51%和19%）和OS（77%和59%）相关，即使采用意向性移植分析也是结果更优。Casulo等比较了CIBMTR和NLCS数据中≤70岁的POD24患者：CIMBTR为AHCT患者，NLCS为非AHCT患者。二个队列的5年OS无显著差异，但首次复发12个月内进行AHCT患者的5年OS更优。由于该研究的观察本质，且AHCT要求化疗敏感疾病，因此二组患者本身存在显著差异，结论解释应谨慎。最近的回顾性分析也显示，FL患者AHCT前影像学显示CR与PFS改善相关，再次强调了化疗敏感和低疾病负荷的重要性，AHCT前CR对FL很重要。

CAR-T细胞

CAR-T细胞可以有效治疗多次复发的高危FL患者，但有关CAR-T的正式比较性的研究尚未完成，治疗FL的安全性和有效性的长期随访数据有限。根据2期Zuma-5研究，FDA加速审批axicabtagene ciloleucel（axi-cel）用于≥2线治疗后复发FL。Zuma-5研究共纳入153例患者，148例治疗患者中，124例为FL。FL患者的基线特征包括大包块（52%），≥3线治疗（63%），POD24（55%），既往AHCT（24%）。6例患者在axi-cel输注前接受了桥接治疗。中位随访17.5个月，FL患者的总缓解率94%，其中CR为79%，18个月的PFS和OS分别为65%和87%。78%FL患者发生CRS，其中6%为≥3级CRS，50%接受了托珠单抗治疗，发生1例CRS死亡。56%FL患者发生神经事件（NEs），其中15%为≥3级NEs。其他毒性包括：34%患者30天后仍有≥3级血细胞减少，18%患者≥3级感染，9%患者继发恶性肿瘤。与边缘区淋巴瘤相比，FL患者CRS和NEs发生率较低，与CRS相关细胞因子峰值较低。

基于2期Elara 研究，FDA加速审批tisagenlecleucel（tisa-cel）用于≥2线治疗后的FL。Elara研究招募了98例复发/难治FL患者，淋巴减少治疗后给予tisa-cel治疗。患者基线特征包括中位至少4线治疗，64%大包块，78%难治，63%为POD24, 36%既往AHCT，44例患者（45%）输注前进行了桥接治疗。中位随访9.9个月，总缓解率86%，其中CR为69%，12个月PFS为67%。各亚组缓解率相似，但POD24患者的CR率较低（59%，其他患者88%）。任何级别的CRS发生率49%（0%≥3级），16例患者（16%）接受托珠单抗治疗CRS。NEs（任何级别）发生率37%，包括4.1%免疫效应细胞神经毒性综合征（1%≥3级）。其他应注意的毒性包括≥3级感染（5%）和B细胞再生障碍时间延长（16%）。

与Elara研究相比，Zuma-5研究的NEs和CRS数值更高，最近的间接比较分析进一步表明Elara研究中的NEs和CRS发生率更低。二项研究证明，tisa-cel和axi-cel治疗高危FL均有较高缓解率，但由于随访时间相对较短，尚无法得出持久缓解的结论。一项小型单中心研究的长期随访显示，14例FL患者tisa-cel治疗，5例持续缓解超过5年，表明一些缓解的FL患者可能有持续缓解。更大型更长随访的2期注册研究可更好地定义缓解持续时间，同时需要3期研究证实生存获益。

我表1. 复发的滤泡性淋巴瘤-CAR-T强化策略的注意事项比较
与自体移植的比较

结论

随着新型治疗的不断发展，高危FL患者的治疗必将不断发展。CAR-T是复发FL新的重要的治疗方法，高危患者有较高缓解率，面临的挑战是CAR-T需要患者的生理状态能够耐受去除淋巴细胞治疗以及预期的CAR-T毒性，尤其是CRS。不过适合CAR-T治疗的人群应高于适合AHCT的人群。就FL而言，目前AHCT强化治疗的影响尚不清楚，而且AHCT应用受制于化疗敏感疾病，而早期识别高危患者是一个重大挑战。

回归病例

对于POD24难治性或二线非化疗治疗缓解少于12个月且三线含化疗治疗获CR的年轻患者，应讨论AHCT巩固治疗及相关风险。此种情况下，如有临床研究或商用CAR-T可供选择，应优选临床研究或CAR-T（当地已获批且可及性优于三线化学免疫治疗）。本例患者接受了axi-cel三线治疗，发生了2级CRS和2级NEs，经支持治疗缓解（包括托珠单抗和糖皮质激素），无持续后遗症。患者头皮损害迅速好转，第90天PET证实CR。

参考文献

David A. Bond and Ajay K. Gopal. When should autologous transplant or cellular therapy be considered for follicu lar lymphoma ? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022;2022：695-698

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna