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于雁教授：免疫治疗联合模式为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌患者带来全新曙光

2022年12月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管靶向治疗引领了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的变革，但临床上仍然有很多驱动基因阴性的患者无法从靶向治疗中获益。近年来，免疫治疗为驱动基因阴性患者带来了新的治疗选择。【肿瘤资讯】邀请哈尔滨医科大学附属肿瘤医院于雁教授就驱动基因阴性晚期NSCLC患者的一线治疗展开深入解答。

专家介绍

于雁

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院；内科教研室主任；博士生导师

中国临床肿瘤学会 (CSCO) 理事
黑龙江省抗癌协会常务理事
黑龙江省医学发展基金理事
中国抗癌协会化疗专业委员会常委中国临床
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗委员会常委
中国医疗保健国际交流会肿瘤姑息治疗与人文关怀委员会常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会委员

黑龙江省医师协会肺癌专业委员会主任委员
黑龙江省医学会癌症姑息息治疗委员会主任委员
黑龙江省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
黑龙江省医学会肺癌专业委员会副主任委员
黑龙江省保健国际交流促进会肺癌预防和规范化诊疗分会副主任委员

驱动基因阴性晚期肺癌患者从免疫治疗单药/联合治疗中获益

于雁教授：驱动基因阳性患者可选择相应的靶向药物进行治疗，主要问题集中于具体药物选择或耐药后治疗。而驱动基因阴性患者可选择的治疗范围有限。免疫治疗出现之前，仅能选择化疗；尽管后续出现抗血管生成药物，但应用范围仅限于非鳞NSCLC。ECOG 4599研究及BEYOND研究中均显示生存期有所改善。BEYOND研究目前最佳OS已超过2年，为24.3个月。但仅非鳞NSCLC患者获益，鳞癌患者应用抗血管生成治疗存在一定风险，因此选择范围更加局限。在免疫治疗时代，PD1/PD-L1抑制剂对于不同病理类型、驱动基因阴性患者能够延长其生存期，并改善生活质量。无论单药免疫治疗，或联合化疗、抗血管治疗，甚至四药联合，都可改善患者生存期。

单药治疗方面， KEYNOTE-024研究证实PD-L1 高表达（PD-L1≥50%）的晚期 NSCLC 患者中，帕博利珠单抗单药较标准一线化疗在PFS及OS取得优势。KEYNOTE-024是第一个报道晚期NSCLC一线免疫治疗5年疗效的Ⅲ期研究，该研究结果颠覆了近几十年来对NSCLC患者治疗模式和疗效的认识，也动摇了化疗在晚期肺癌治疗中的霸主地位。免疫治疗单药经2022版ASCO指南推荐用于驱动基因阴性晚期NSCLC患者，且无论其PD-L1表达状态。联合治疗方面，免疫联合化疗在鳞状（KEYNOTE-407）和非鳞（KEYNOTE-189）转移性NSCLC人群中不受PD-L1表达影响, 较含铂化疗相比显示出OS和PFS的显著获益。免疫治疗联合化疗已经成为转移性鳞状NSCLC的一线标准治疗，并改写了驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗模式。

免疫治疗因人而异，
治疗前宜与医生充分沟通

于雁教授：并非所有驱动基因阴性患者均适合免疫治疗。从作用机制来看，机体免疫维持平衡状态，体内免疫细胞可识别并杀伤有害物质，例如细菌、病毒，以及肿瘤细胞。肿瘤患者免疫功能受到抑制，肿瘤细胞逃逸免疫监控作用。PD-1/PD-L1抑制剂重新将刹车放开，使免疫细胞恢复识别杀伤肿瘤细胞的作用。若患者本身存在免疫性疾病，处于免疫亢奋状态，此时若增强免疫力，原有疾病可能加重，甚至危及生命。某些器官移植患者需要保持免疫抑制状态，增强免疫对其身体有很大损伤。因此应用免疫抑制剂之前需要与医生进行良好沟通，了解身体免疫状态，将免疫治疗的效果呈现最佳发挥，以最小的代价获得最好的结果。

四药联合疗效及安全性俱佳，特殊人群可从抗血管生成治疗中获益

于雁教授：IMpower150研究是四药联合（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，ABCP方案）的最经典研究，也是目前唯一证实免疫治疗联合抗血管生成治疗及化疗模式在晚期非鳞NSCLC患者一线治疗中可显著改善PFS、OS及ORR的研究。四药联合组的PFS由三药联合组（贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，BCP方案）的6.8个月提升至8.3个月，OS由14.7个月提升至19.2个月，ORR由48%提升至63.5%。因此，四药联合展示出显著疗效。

安全性方面，在传统联合治疗方案中加入免疫治疗，并未显著增加不良事件，且均在可控范围内。研究显示不同联合组的耐受性均较好。患者在改善生活质量、维持良好身体功能同时，PFS和OS能够得到大幅度提升。

对于肿瘤侵袭性较强，高肿瘤负荷或肿瘤体积较大，亟需疾病缓解的NSCLC患者，ABCP方案亦能带来持续的OS获益，并且安全耐受，ABCP方案或将成为一线非鳞NSCLC患者的临床治疗新选择。

对于肝转移人群，本身预后较差、病情进展迅速、治疗效果不佳。肝脏本身为富血管器官，存在较多转移血管灶，并存在VEGFR高表达。IMpower150研究中，肝转移亚组人群应用四药联合相较于三药联合（BCP方案）OS从9.1个月延长至13.2个月，疗效显著。治疗初期生存曲线已出现明显分开，可能与以上肝转移特点有关。
对于肿瘤负荷较大人群，中国医学科学院的王洁教授团队在2021年的META分析中对于一线免疫联合治疗的疗效及安全性进行评估，是为迄今为止最大规模的针对NSCLC免疫联合治疗的荟萃分析，更具权威性。研究发现ABCP四药联合模式较免疫治疗联合化疗的ORR及PFS更优。因此，四药联合在肿瘤负荷较大、尤其高肿瘤突变负荷患者中具有更佳疗效。