吴子健, 周明瑶, 郑朝旭, 等. 直肠神经内分泌肿瘤的诊断与治疗研究进展[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(6):438-444.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20190820-00539
神经内分泌肿瘤是一种起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的相对罕见的异质性肿瘤，既往被认为是一种恶性程度不高的惰性肿瘤。但随着医学研究的深入，研究者发现，神经内分泌肿瘤具有转移的潜能。它可以发生在全身任何有神经内分泌细胞存在的部位，其中胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤是最常见的神经内分泌肿瘤类型。由于内镜和影像学等检查技术的发展，近年来，直肠神经内分泌肿瘤的发病率明显上升，与之相关的临床研究逐渐增多。尽管国内外各中心的研究多为小样本回顾性分析，不同治疗方式的疗效尚存在争议且缺乏充分的循证医学证据加以支持，但随着国内外相应指南的提出，直肠神经内分泌肿瘤的诊治也正逐步走向规范化。文中结合有关直肠神经内分泌肿瘤近年来的流行病学特征、诊断和治疗的研究进展进行阐述。
【关键词】直肠肿瘤；神经内分泌肿瘤；病理诊断；预后因素；辅助检查；治疗
神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)是一种起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤。过去被认为是一种恶性程度不高的惰性肿瘤，被称为"类癌"，但随着医学研究的深入，NENs被发现同样具有转移的潜能。它可以发生在全身任何有神经内分泌细胞存在的部位，其中胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤(gastro-entero-pancreatic neuroendocrine neoplasms, GEP-NENs)是最常见的NENs类型。
流行病学特征
根据美国国家癌症研究所监测、流行病学和结果(Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER)数据库1975—2008年的统计数据，NENs的发病率上升了约5倍，达到5.25/10万，其中GEP-NENs约占NENs的65%～74%，而直肠则是GEP-NENs最好发的部位，约占NENs总数的17.7%。随着内镜检查等早期监测手段的不断进步，直肠神经内分泌肿瘤(rectal neuroendocrine neoplasms, R-NENs)的检出率逐渐提高，发病率和患病率稳步上升，5年生存率明显提高。1993—2012年间R-NENs在所有NENs中发病率上升最快，发病率达1.04/10万，但肿瘤局限患者的5年生存率提高了近20%，达到93%，总体5年生存率达到86%。此外，R-NENs发病还具有明显的种族差异，据报道，亚裔人群发病率从1973年的0.2/10万增加到2004年的0.86/10万，明显高于白色人种。近年来，我国也逐渐开展相关研究，郭林杰等对我国1954—2011年内发表的所有相关文献进行分析，总结出我国NENs的临床特点：胰腺NENs最为常见，占所有病例的49.8%；其次为R-NENs，约占24.3%。近期一项全国性多中心回顾性流行病学研究收集分析了中国7个区域内23家代表性三甲医院在2001—2010年间确诊的GEP-NENs患者病例信息，结果显示，我国GEP-NENs中第二常见为R-NENs，约占29.6%，其发病率在所有NENs中增长最快，较2001年增长了约8倍。
病理诊断
2010年，世界卫生组织(World Health Organization, WHO)/美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)推出的NENs分级与命名方法与欧洲神经内分泌肿瘤学会(European Neuroendocrine Tumor Society, ENETS)分级对应如下：(1)G1(低级别)对应分化好的神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor, NET)，即核分裂象<2个/10个高倍视野，Ki-67≤2%；(2)G2(中级别)同样对应分化好的NET，即核分裂象2～20个/10个高倍视野，Ki-67为3%～20%；(3)G3(高级别)对应分化差的神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)，即核分裂象>20个/10个高倍视野，Ki-67>20%；(4)混合型腺神经内分泌癌(mixed adneoneuroendocrine carcinoma, MANEC)对应混合性外分泌-内分泌癌(mixed exocrine-endocrine carcinoma, MEEC)；(5)增生性和癌前病变对应瘤样病变(tumor-like lesion, TIL)。2017年，WHO分类标准更新将胰腺NENs G3进一步细分为分化良好的G3 NET和分化差的G3 NEC；进而在2019年NET G3诊断已经扩展到各个不同来源的NENs，使得分类扩展为NET G1、G2、G3和NEC。此外，MANEC重新更名为混合性神经内分泌和非神经内分泌肿瘤(mixed neuroendocrine nonneuroendocrine neoplasm, MiNEN)，其诊断标准仍不变，即两种成分各占30%以上，其目的是为了涵盖其他类型的肿瘤与NENs的混合，使得描述更加科学。
临床诊断
1．临床表现：
根据肿瘤分泌激素是否具有相应的生物学活性，将NENs分为功能性(约占20%)和非功能性(约占80%)两大类。功能性NENs(如胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、生长抑素瘤等)通常表现为相应激素引起的临床症状，如皮肤潮红、出汗、哮喘、腹泻、低血糖、难治性消化道溃疡、糖尿病等，而非功能性NENs多无特异性临床表现。R-NENs多为非功能性，主要临床表现为便血、排便习惯改变和腹痛等与直肠肿瘤类似的症状。R-NENs早期通常难以发现，患者多因上述症状就诊或通过直肠指检和结肠镜检查意外发现。
2．外观：
R-NENs在肠镜下通常表现为位于中低位直肠直径<10 mm并且局限于黏膜下层的单发、淡黄色、无蒂的丘状或半球状隆起，而少数表现为不规则表面、有蒂、充血、形成溃疡或多发。近期的一项荟萃分析显示，约80%的R-NENs直径≤10 mm，11～19 mm约占15%，而≥20 mm者仅占约5%。
3．纤维结肠镜检查：
纤维结肠镜检查是诊断R-NENs最常规且最重要的检查，不仅可以明确肿瘤的部位、大小、质地、外观、肠道梗阻程度，还可以进行病理活检以明确诊断。有研究表明，术前肠镜活检对56%的R-NENs进行了正确诊断，并且这部分患者的R0切除率明显高于未进行活检被当作息肉进行切除的患者(P<0.01)。
4．直肠腔内超声检查：
直肠腔内超声检查将实时超声技术与常规肠镜技术相结合，可以较清楚显示肠腔内肿瘤和肠壁的不同层次和结构，尤其是对肿瘤侵犯固有肌层深度的判断准确性高达90%。CT、MRI、PET-CT这些检查通常对直径<1 cm的NENs敏感性不高，这时应用超声内镜能够较好显示肿瘤原发灶和转移情况，敏感性和特异性均在90%左右。
5．生长抑素受体现象(somatostatin receptor scintigraphy, SRS)：
R-NENs多表达生长抑素受体，因此将放射性标记的生长抑素类似物注入体内使之与表达生长抑素受体的NENs细胞结合，从而达到肿瘤和转移灶的显像和定位作用。
6．正电子发射型计算机断层显像(positron emission tomography, PET)和PET-CT：
有研究表明，68Ga标记肽的SRS-PET目前已成为分化良好的神经内分泌肿瘤诊断的金标准，与SRS成像相比它具有更高的灵敏度。
7．生化指标：
血浆嗜铬粒蛋白A(chromogranin A, CgA)因其半衰期长而成为评估整个神经内分泌系统活性的重要指标，它不仅能辅助诊断，还可充当肿瘤发展进程的动态监测和预后指标，通过血浆CgA诊断NENs的敏感性和特异性可达70%～100%。此外，β人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, β-HCG)和胰腺多肽也可作为除CgA外的辅助诊断。
预后影响因素
1．肿瘤分期：
R-NENs按照美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)/国际抗癌联合会(Union for International Cancer Control, UICC)第8版结直肠神经内分泌肿瘤分期进行，而R-NECs则按照直肠癌分期标准进行分期。黄玉庭等研究显示，结直肠NENs患者预后最重要的影响因素是肿瘤分期(HR＝3.531)，其次是肿瘤分化程度(HR＝1.856)。有研究表明，R-NENs多局限于黏膜下层，约8%～19%可能侵犯固有肌层，T分期≥T2是淋巴结转移的独立危险因素。
2．肿瘤组织预后分级：
我国一项多中心临床研究表明，病理类型NEC或MANEC是影响R-NENs患者预后的独立危险因素(P＝0.005)。Sohn等的研究结果显示，G1分期R-NENs的淋巴结转移率为6%，而G2期则升高至75%。大部分R-NENs均为G1期，G2或G3期仅占2%～13%，并且是淋巴结转移的危险因素。
3．肿瘤大小：
有研究表明，肿瘤直径<10 mm的R-NENs通常局限于黏膜下层，较少发生转移(<3%)，5年生存率约为95%～100%；肿瘤直径在10～19 mm时，有4%～20%发生同时性或异时性转移；而肿瘤直径>20 mm时，转移率达30%～80%；肿瘤直径≥10 mm者的5年生存率大约降至60%。
4．肿瘤原发部位：
直肠的以NENs较为多见，而原发于结肠的以NECs较为多见，两者预后差异显著。根据SEER数据库统计报道，R-NENs患者的5年生存率为75.2%～83.3%，明显高于结肠NENs(40%～70%)。
治疗
(一)局限型R-NENs的治疗
对于<2 cm的R-NENs，建议先行超声内镜检查，明确肿瘤浸润深度后再决定镜下局部切除或经肛门局部切除。根据ENETS共识指南和中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)推荐：G1或G2期直径<1 cm的R-NENs，如果EUS提示T1N0M0则可行内镜下切除；如果EUS提示T2N0M0则可行完整的局部切除。
1．内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)：
据报道，EMR的R0切除率仅为59.1%，尽管存在潜在的不完全切除的风险，但这是一种简单方便且安全的方法。为了解决这一问题，更为先进的帽辅助内镜下黏膜切除术(cap-assisted endoscopic mucosal resection, EMR-C)和结扎辅助内镜黏膜下切除术(ligation-assisted endoscopic submucosal resection, ESMR-L)开始应用于临床。Yang等报道，EMR-C组的完全切除率为94.1%，显著高于常规EMR组(76.8%，P＝0.032)；对于6～8 mm的R-NENs，EMR-C组的手术时间与ESD组相比明显缩短(P<0.001)，而不良事件的发生率或组织学完全切除率差异并无统计学意义。此外，日本一项多中心研究显示，ESMR-L处理<10 mm R-NENs的R0切除率可达到99.4%，是一种治疗<10 mm R-NENs的有效方法。
2．内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)：
ESD技术比传统的EMR操作难度更大，不具备丰富专业技术和经验的内镜医师在操作过程中很可能出现穿孔等严重并发症。一项评估ESD与EMR或改良EMR(m-EMR)，包括双通道EMR、ESMR-L和EMR-C，治疗直径≤17 mm的R-NENs的安全与有效性的荟萃分析显示，ESD或m-EMR组的R0切除率明显高于EMR组，而m-EMR组和ESD组的差异无统计学意义，ESD组的操作时间长于EMR或m-EMR组，两组之间并发症或术后复发的差异无统计学意义。上述结果提示，用ESD或m-EMR治疗R-NENs优于EMR，m-EMR的疗效相当于ESD。
3．经肛门内镜显微手术(transanal endoscopic microsurgery, TEM)被推荐为不完整的内镜切除术后的补救手术。该术式由Buess等在德国开发，自1983年开始应用于临床，作为内镜、腹腔镜和显微外科3种技术相结合的微创手术，相对于内镜技术而言的优点是能对病灶进行全层切除，理论上达到完整切除，在处理直肠中上段病变上具有明显优势。据报道，对于直径<10 mm的R-NENs，TEM和ESD的完整切除率相似(分别为100%和97%)。另一项研究显示，使用TEM作为初次切除或用TEM进行内镜下切除术后补救手术的59例患者的切缘均为阴性，术后均未行根治性手术，中位随访3年均无肿瘤复发。
(二)局部进展期R-NENs的治疗
采用根治性手术治疗。对于有淋巴结转移高危因素(如R-NENs>2 cm、T分期≥T2、组织学预后分级为G3)或者已经存在区域淋巴结转移者可以采用同直肠腺癌的手术方式进行治疗，包括直肠前切除术(low anterior resection, LAR)和全直肠系膜切除术(total mesorectal excision, TME)，对于距离肛缘更近的肿瘤，可以进行腹会阴联合直肠癌切除术(abdominoperineal Resection, APR)或括约肌间切除术(intersphincteric resection, ISR)。
(三)进展期(不可切除的局部晚期或远处转移)R-NENs的治疗
1．局部治疗：
主要是对于肝转移灶的治疗，目前方法有射频消融(radiofrequency ablation, RFA)、经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)和选择性内部放射治疗(selective internal radiation therapy, SIRT)等局部治疗手段，如效果不佳可以考虑行肝移植术。
2．生物治疗：
R-NENs的生物治疗主要包括生长抑素类似物(somatostatin analogs, SSA)和干扰素。分化良好的NENs细胞高表达生长抑素受体(somatostatin receptor, SSTR)，SSA作用于肿瘤细胞表面的SSTR后抑制功能性NENs分泌肽和生长激素，进而达到抗肿瘤增殖的作用。SSA主要包括：长效奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽。既往研究表明，Ki-67<10%的患者均推荐应用SSA类药物进行抗增殖治疗。Rinke等在2009年进行的奥曲肽Ⅲ期临床研究(PROMID)中发现，长效奥曲肽可明显延长功能性和非功能性中肠NENs(G1/G2)患者的无进展生存时间(progression-free survival, PFS)，分别为14.3和6.0个月(P<0.001)。随后，Caplin等在首个兰瑞肽Ⅲ期临床研究(CLARINET)中报道，兰瑞肽组相对于安慰剂组同样明显延长了患者的PFS(P<0.001)。在肝脏肿瘤负荷较低(<10%)和原发肿瘤已经切除的患者中，SSA的抗肿瘤增殖作用最佳(HR＝2.81，95%CI为1.53～5.18，P<0.001)。因此，SSA可作为结直肠NETs G1/G2伴肝转移的首选治疗方案。干扰素作用于CgA进而抑制NENs的分泌。一项多中心Ⅲ期临床研究比较了使用5-氟尿嘧啶联合链脲佐菌素化疗与干扰素-α对进展期NENs的疗效，结果显示，二者OS和PFS的差异无统计学意义。目前，尚无大型临床研究数据证明干扰素α治疗R-NENs的疗效，因此并没有作为指南推荐。然而，有研究报道，干扰素α对于SRS阴性低增殖NETs G1患者有一定的疗效。
3．全身化疗：
全身化疗很少应用于分化良好的NENs G1/G2患者，仅适用于缺乏其他治疗方案的进展期G1和G2患者或G3 NECs患者。根据肿瘤分化程度和Ki-67值，存在不同的G3 NECs亚组，Ki-67<55%的G3 NECs对以铂类为基础的化疗不太敏感，可以考虑替莫唑胺为主的方案；而Ki-67>55%的G3 NECs一线治疗首选铂类联合依托泊苷或伊立替康(EP/IP)方案。一项Ⅱ期临床研究显示，替莫唑胺联合沙利度胺治疗转移性神经内分泌肿瘤的总反应率为25%，中位持续时间为13.5个月，1年生存率为79%，2年生存率为61%。目前，二线化疗方案仍存在争议。一项纳入25例转移性NENs患者的研究表明，替莫唑胺单药或联合卡培他滨(CAPTEM方案)±贝伐单抗治疗一线化疗方案失败后的客观反应率达到71%。此外，有研究显示，在进行生物治疗后出现肿瘤进展的NENs患者中，应用卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX方案)的客观反应率能达到30%。上述二线方案尚缺乏大样本临床研究支持。
4．肽受体介导的放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)：
通过将SSA用放射性核素进行标记后导入患者体内，与NENs细胞表面的SSTR结合从而将放射性核素导入到神经内分泌肿瘤部位达到局部放射治疗的目的。该方法适用于SRS阳性的GI-NENs G1～G2患者。目前，用于标记的同位素主要是第二代90钇(90Y)和第三代177镥(177Lu)，90Y-DOTA0-Tyr3-奥曲肽(90Y-DOTATOC)和177Lu-DOTA0-Tyr3-奥曲肽(177LuDOTATATE)是基于上述放射性核素所研制的两种肽受体介导的放射性核素。首个Ⅲ期国际多中心随机对照研究NETTER-1表明，177LuDOTATATE相对于大剂量长效奥曲肽(60 mg)可明显延长进展期中肠NENs患者的PFS(P<0.000 1)。另一项关于90Y-DOTATOC在转移性NECs中应用的Ⅱ期单中心临床研究共纳入1 109例确诊为转移性GEP-NENs的患者，结果显示，378例(34.1%)患者出现形态学反应(即通过CT、MRI、超声等影像学检查手段评估肿瘤的最长直径之和较治疗前减少)；172例(15.5%)患者达到生化学反应(即肿瘤标志物水平较治疗前下降)；329例(29.7%)患者出现临床反应(即临床症状如面色潮红、腹泻、疲劳等有所改善)。该研究证实，PRRT可有效延长NENs患者的生存时间，中位生存时间达94.6个月。目前，PRRT主要适用于手术不可切除和(或)转移的G1/G2 NETs患者，而对于G3期患者尚缺乏相关研究数据。
5．靶向治疗：
主要包括新型靶向治疗药物血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抑制剂贝伐单抗、多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKI)舒尼替尼和口服的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycins, mTOR)抑制剂依维莫司。Yao等进行的Ⅱ期临床研究显示，贝伐单抗治疗组较聚乙二醇化(PEG)干扰素α-2b组PFS更长(P＝0.02)。然而随后进行的Ⅲ期临床试验结果显示，二者之间PFS无明显差异，在晚期NENs中具有相似的抗肿瘤活性。目前，贝伐单抗用于NENs治疗尚缺乏大样本临床研究支持。Castellano等在RADIANT-2试验中发现，依维莫司＋长效奥曲肽组相对于安慰剂＋长效奥曲肽组显著降低了疾病进展风险(P＝0.011)，患者中位PFS更长(分别为14.3和6个月，P<0.001)。在随后进行的RADIANT-4 Ⅲ期临床研究结果显示，依维莫司组中位PFS显著长于安慰剂组(分别为11.0和3.9个月)，死亡风险降低了52%(P<0.001)。生存分析的结果表明，依维莫司可能与死亡风险降低有关(P＝0.037)。基于以上研究，依维莫司可以应用于所有来源NENs患者的治疗。此外，Raymond等研究表明，连续每日给予37.5 mg舒尼替尼可改善晚期胰腺NENs患者的中位PFS(分别为11.4和5.5个月，P<0.001)。2011年5月，FDA已批准舒尼替尼治疗进展期胰腺NENs，其他类型NENs的治疗目前尚缺乏相关数据。我国自主研发的靶向药索凡替尼已在晚期实体瘤的Ⅰ期研究中被证明对肝细胞癌和NENs均显示出抗肿瘤活性。近期，我国的一项多中心、单臂、开放标记Ⅰb～Ⅱ期临床试验表明，索凡替尼在胰腺外NENs的治疗中表现出较好的抗肿瘤活性和可控的不良反应，客观反应率为15%(95%CI为6～31个月)，疾病控制率为92%(95%CI为79%～98%)，中位PFS为13.4个月(95%CI为7.6～19.3个月)。另有两项正在进行中的Ⅲ期研究，将有助于验证索凡替尼对晚期NENs患者的疗效。
总结与展望
近年来，GEP-NENs相关临床研究正逐渐增多，治疗方式正逐步走向规范化。对于R-NENs的治疗，我们结合临床经验总结如下：(1)对于无淋巴结转移危险因素(如T分期≥T2、G2及以上分级、肿瘤直径>20 mm、淋巴血管侵犯等)的R-NENs患者应进行局部切除，肿瘤直径<10 mm，T1期建议行EMSR-L、EMR-C或者ESD，T2期建议行TEM；肿瘤直径在10～20 mm，T1期建议行TEM，T2期建议行根治性手术。(2)对于有淋巴结转移危险因素的R-NENs患者应进行根治性手术治疗，如果患者一般状况较差不能耐受根治性手术则可以行ESD或TEM然后进行密切随访。(3)对于有远处转移的不可切除阶段主要以缓解症状及延缓肿瘤进展为主，如果有梗阻或出血者应先行支架置入或姑息手术治疗缓解症状，然后辅以PRRT和药物治疗；如果没有梗阻或出血者则直接进行PRRT和药物治疗。
结直肠外科医师应综合多方面的情况，全面衡量，根据患者具体病情制定个体化的治疗方案。目前，尚需要更多的前瞻性队列研究来验证各种治疗方式的疗效以制定更加完善的诊疗方案，虽然国内外尚无统一R-NENs诊治共识，但随着临床病例数据的不断积累，以及对NENs更加系统深入的研究，相信结直肠NENs的诊治将会取得更大的进步。
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