林奇综合征（Lynch syndrome，LS）是最常见的遗传性结直肠癌综合征，占所有结直肠癌的2%-4%。相比于散发型结直肠癌，林奇综合征患者具有发病早、多原发（肠内多原发或肠外多原发）、家族聚集等特点。林奇综合征相关肿瘤除了最常见的结直肠癌和子宫内膜癌，其它还包括胃癌、卵巢癌、尿路上皮癌、肝内胆管细胞癌、脑瘤 (通常为胶质母细胞瘤) 和小肠癌以及皮脂腺腺瘤性息肉和角化棘皮瘤。
特约专家
丁培荣
中山大学附属肿瘤医院结直肠科行政副主任；医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师、美国外科学院院士（FACS）
2002年毕业于中山大学临床医学系，毕业后留院工作至今；2010年获博士学位，2015年12月获聘主任医师。2009年6月～2010年6月赴美国著名癌症中心--斯隆凯特琳纪念癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）从事访问学者工作，师从前美国结直肠外科医生协会主席W. Douglas Wong教授和Martin R. Weiser教授，重点学习直肠癌低位保肛（包括经肛门微创手术）和肝转移的综合治疗。2019年获美国外科学院院士称号。
临床主攻方向是结直肠癌和胃肠道间质瘤的综合治疗，包括直肠癌低位保肛、肝转移多学科协作综合治疗、结直肠癌高危患者的筛查和早期诊断、遗传性肠癌的筛查和遗传咨询。年均腹腔镜结直肠癌手术400余例；对结直肠癌的微创治疗，特别是达芬奇机器人手术及腹腔镜下直肠癌超低位保肛及结肠癌全结肠系膜切除术颇有心得；在“低位直肠癌多学科个体化保肛”方面有丰富的临床经验，多次受邀在国内外学术会议上介绍经验。2022年获邀在韩国内镜和腔镜外科医生协会年会上分享机器人直肠癌手术经验。中华消化外科杂志主办的第二届腹腔镜结直肠手术大赛南中国区决赛及全国总决赛冠军获得者（2015）。广东省杰出青年医学人才称号获得者（2018）。中山大学肿瘤医院首届十佳员工称号获得者。第七届医学家年会“推动行业前行的力量十大医学新锐”奖获得者（2022）
科研方面长期致力于中国家族性结直肠癌易感基因及年轻肠癌发病机制的研究，领导的团队完成了中国首宗最大样本的结直肠癌患者林奇综合征的系统性分子筛查，发现中国结直肠癌患者MMR基因突变谱且发病风险不同于西方人群。
社会任职包括中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员、广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员副主任委员、中国医师协会结直肠癌专业委员会遗传性结直肠癌专业委员会副主任委员、中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组副组长、中国医师学会外科医师分会MDT专业委员会青委会副主任委、中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会青年副主任委员、中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传学组委员、华南遗传性结直肠癌协作组副主任委员、广东省抗癌协会大肠癌专业委员会青委会副主任委员；广东省抗癌协会大肠癌专业委员会委员、广东省医学会胃肠外科学分会中青年委员、《中华结直肠疾病电子杂志》通讯编委、国际遗传性胃肠道肿瘤协会（InSiGHT）会员、以及国际直肠癌新辅助放疗后观察等待数据库（IWWD）中国分中心负责人。中欧美结直肠青年外科医生联盟（ACE-ACTS）发起人之一。
作为第一负责人承担国家自然科学基金三项、广东省自然科学基金和广东省医学科研基金各一项、广州市科技计划项目一项（100万）；中山大学5010项目一项。针对“如何优化直肠癌治疗策略”问题所做的研究在国际高水平结直肠癌学术会议上口头报告3次。在高水平SCI收录杂志Cell research (IF: 46.297), Nature communication (IF: 17.694), Cancer communications (IF:15.283)；Annals of Surgery (IF:13.787); JNCCN (IF:12.6), J Natl Cancer Inst (IF:11.816); Journal for Immunotherapy of Cancer (IF:12.469); Ebiomedicine (IF:11.205); European journal of cancer (IF:10.002); Int J Cancer; OncoImmunology; Eur J Hum Genet; Gastroenterology Report; Zhejiang Univ-Sci B等发表通讯、共同通讯及第一作者论文50余篇，其中10分以上论文10篇。遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识、中国直肠癌侧方淋巴结转移诊疗专家共识（2019版）、直肠癌新辅助治疗后等待观察策略专家共识、结直肠癌肝转移MDT临床操作共识专家组成员；参与《大肠癌》和《结直肠癌》等著作的编写。
2011年，因突出的表现获得了由美中抗癌协会(US Chinese Anti-Cancer Association, USCACA)和美国国家癌症研究基金会(US National Foundation for Cancer Research, NFCR)联合颁发的第一届USCACA-NFCR 杰出青年学者奖（the USCACA-NFCR Scholar Excellence Award）。美国国家癌症研究基金会、美中抗癌协会以及国内著名的医学期刊Chinese Journal of Cancer（癌症）杂志以“Outstanding young Chinese scholars making an impact in the US and China: a joint award program of the US Chinese Anti-Cancer Association and the US National Foundation for Cancer Research”为题目详细的介绍了获奖者的事迹。
为什么我们需要特别关注林奇综合征？在我国，目前林奇综合征的筛查和诊疗情况如何？
在林奇综合征以及遗传性肠癌筛查方面。我们团队一直以来开展了大量的工作，也积累了一些经验。我想要跟大家明确一点：林奇综合征是一类非常独特的疾病。严格意义上讲，我们不应把林奇综合征等同于结直肠癌，因为林奇综合征和普通结直肠癌的表现、处理和预后是完全不一样的，它是一类遗传性肿瘤综合症，而结直肠癌只是其中的一个表现而已。我们只有牢记这一点，在预防、筛查、诊断、治疗、随访这一类疾病的时候，才不会因为我们对这方面知识的欠缺而导致患者利益受损，或者使治疗疗效大打折扣。
为什么我们需要特别关注林奇综合征？从林奇综合征的临床表现来看，我们知道它可以累及多达十余个器官，如结直肠、子宫内膜、卵巢、胃、小肠、尿路上皮、胆道等，甚至以前一些我们认为不是林奇综合症相关肿瘤的一些解剖部位的肿瘤，也可能是林奇综合症的表现。除了临床表现方面，林奇综合征在整个筛查、治疗、手术范围以及家系管理方面，都完全不同于普通的结直肠癌。
因此，与普通结直肠癌相比，我们对于林奇综合征患者的管理用的是完全不同的一套办法。首先我们要更早地给患者做表型筛查，比如说从20-25岁就可能要开始做胃肠镜了，另外我们还要关注更多其他的器官。总体上来讲，林奇综合征是一类比较麻烦的疾病，但幸运的是因为林奇综合征的分子表型是MSI-H，对此表型现在有非常好的治疗手段。因此对于林奇综合征我们只要能识别出来，再晚期的病人都有可能获得治愈机会。所以我们现在有一个宣传口号，就是每一例林奇综合征、每一例MSI-H的患者，我们都要尽量以治愈为目标。
目前我国对于林奇综合征的认识程度在逐渐提高，这是值得欣慰之处。尽管如此，我们也要看到大家的认识程度还是参差不齐的。在一些大的中心或者比较重视罕见疾病诊治的中心，林奇综合征的筛查及诊治做得非常好，能够及时做关于患者本身的识别及相应的家系筛查。但也有相当多的单位在这方面的工作做得不够，其实我想这不是能力水平的问题，问题在于我们有没有多花些时间来关注这些相对小众的人群。
实际上对于林奇综合征，无论是国外的指南还是国内的指南，都要求我们在患者诊治包括手术时做MMR蛋白的初筛，但初筛时大家往往只重视那几个对治疗有意义的信号，比如说通过发现MMR缺失指导做免疫治疗。我相信这样是不够的，因为如果是林奇综合征患者，做了免疫治疗之后，后续患者自己还有其他多原发肠癌或多原发肿瘤的风险，患者的一级亲属还有50%的林奇综合征携带的风险。所以对于这个工作我们要做得更系统、更细致，这对于结直肠癌的防治，以及对于整个遗传性肿瘤的筛查管理，我相信都有很大的好处。
我们团队从2010年开始系统性地做这项林奇综合征地筛查和管理工作，到现在建立了一个非常齐全的系统，也很高兴为国内众多的患者提供了较完善的筛查、遗传、咨询与治疗的服务。我相信，这个模式的推广对医生同道和患者都会有很大的帮助。
林奇综合征防治的主要难点在于哪里？
我想，林奇综合征的防治的难点，在于我们怎么把它识别出来，而其中最关键最重要的一点，就是我们要足够重视。因为我们只要筛查出林奇综合征，那么后续治疗就只要按照现在的指南去做了。因此我们要从多个渠道去关注林奇综合征筛查的信息。
首先第一个渠道是检测报告，比如说术后所有的患者都要去做MMR蛋白的免疫组化，且每一个晚期的患者都会做NGS等基因的检测，这些检测会给我们提供一个信息，即是否有MMR的缺失、是否是MSI-H，如果答案是肯定的，那么我们除了关注对治疗有用的信息之外，还要关注患者是否有胚系突变，进一步去做林奇综合征地筛查。
其次，临床实践中也存在一些信息是值得我们重视的。比如说我们接诊一个非常年轻的肠癌患者，按照目前的诊疗指南，对于年轻肠癌可能不需要在治疗开始时就做MMR免疫组化或NGS的检测，但是对于非常年轻的肠癌，我们又考虑到有可能是林奇综合征。在这种情况下，我们可以把相关筛查提早一些，这样可能会得到对整个诊疗干预的指导完全不同的结果。
举个经典例子，一位十八、九岁的女患者在2018年初诊时查出非常低位的直肠癌，距肛门仅4cm，磁共振提示是局部非常晚期的直肠癌。按照当时的标准治疗，可能就是直接做放化疗后看能否手术争取保肛。但其实如果按照那样的治疗模式，该患者能治愈的机会不超过50%，因为她MRF阳性、EMVI阳性、侧方淋巴结阳性，ESMO指南的所有高危因素她都有。这样一个非常年轻的小女孩得了这么严重的直肠癌，我认为从流行病学上讲是非常罕见的，于是我们仔细地去采集家族史，家族史没有提供明确的信息，但我们没有放弃任何一个蛛丝马迹，进一步做了筛查，筛查发现确实有MMR的缺失，最终进一步检测发现她真的患有林奇综合征。
我们关注到这一点之后，这个小女孩就获得了完全不同的治疗机会，可以完全改写她的人生。2018年初，当时免疫治疗对晚期的患者已经可以获得非常好的治疗结果，在晚期的病人我们已经积累了很多经验。那么对于局部非常晚期的这个患者，我们和患者充分沟通后，患者选择信任我们，于是做了免疫治疗。实际上当时是在我们前期非常扎实的工作和理论基础的积累下，把一个局部非常晚期的病人当成一个晚期的病人提早来治疗，尝试让她避免放疗、化疗，保住生育功能。最后非常幸运，免疫治疗3个月后达到cCR，观察等待后也没有做手术，现在已经过去4年多了，她仍然能像发病前一样生活，肿瘤无任何复发。我们最近把以上经验做了总结，发在了非常权威的肿瘤学杂志。
因此，林奇综合征的防治的难点就在于我们是否重视、是否提高警惕，如果我们做到了，其实之后的诊疗工作都是水到渠成，顺理成章地按标准化的诊疗流程来走就足够了。
对于女性患者，林奇综合征的防治有何不同？对于携带林奇综合征相关基因变异却仍有生育需求的家庭，目前的解决方式是怎样的？
林奇综合征在男性和女性的最大区别，就是女性的林奇综合征患者患子宫内膜癌和卵巢癌的风险是非常高的。林奇综合征发生子宫内膜癌的风险可达40-60%，发生卵巢癌的风险可达4-24%。因此，女性患者在做筛查的时候，除了胃肠等其他常见的肿瘤好发部位之外，我们还要着重关注子宫内膜癌和卵巢癌的筛查。遗憾的是，与胃肠道肿瘤的胃肠镜筛查相比，子宫内膜癌和卵巢癌的筛查并没有一个非常理想的、直观的手段，较难达到非常明确的筛查效果，我们只能通过妇科检查、经阴道彩超或子宫内膜诊刮等检查手段来进行筛查，而宫颈的筛查对于林奇综合症诊断来说是不起作用的。
另外，MSH2和MSH6这两个错配修复蛋白阳性的林奇综合征患者，肿瘤累及子宫内膜和卵巢的风险是显著高于MLH1和PMS2阳性患者的。所以平时在看到这些基因变异相关报告的时候，我们要有这个意识。
关于林奇综合征患者子宫内膜癌和卵巢癌的预防，国外的指南中提到，完成了生育或者绝经后的女性患者，在诊断林奇综合征的结直肠癌并准备做手术时，要跟患者讨论是否进行预防性的子宫和双附件的切除。在临床实践中，我们同样会跟患者谈，也有一些患者会接受这样的预防性手术，但是预防性切除的比例相对没那么高，且越来越低，因为现在患者接受筛查的意识提高了，而我们现在也有了更好的治疗手段。
对于有生育需求的林奇综合征携带者，我们现在会跟患者讨论辅助生育的技术，如患者可以做第3代的试管婴儿的胚胎筛选植入，筛选一个不携带变异的胚胎，这样是可以生产一个无林奇综合征携带的宝宝的。
多学科诊疗在林奇综合征的防治中能发挥怎样的作用？能给我们分享一则多学科协作治疗林奇综合征的典型病例吗？
多学科诊疗对整个肿瘤的诊疗都是非常重要的，那么多学科在林奇综合征的防治中能发挥怎样的作用呢？
首先我们要知道，林奇综合征患者还有个特点就是肿瘤一开始的发生发展一般并不快，导致的后果是这些肿瘤会逐渐膨胀性生长，到最后会浸润到周围器官，如穿孔、溃破、穿透到腹壁腹膜后等，产生各种各样的并发症。而在以前缺乏非常有效的药物的情况下，这些合并有各种各样并发症的患者其生存时间是相对较短的，因为即使做了手术，也没有有效的药物治疗加持，那么待患者发展到晚期时，肿瘤进展就比早中期的时候快很多。
医疗发展到今天，我们现在有很好的PD-1抗体药物免疫治疗，这些患者如果有条件接受免疫治疗，大多数情况下疗效非常好，甚至对于晚期的病人，免疫治疗都可以达到起死回生的效果。而对于这些原本就有各种各样并发症的患者，接受免疫治疗的一个非常重要的前提就是要能够阻断病情的恶性循环，让患者拥有相对正常的免疫状态来接受全身免疫治疗。这时，多学科团队就显得尤为重要。
我们医院这几年积累了很多来诊时就已经有梗阻穿孔、腹腔感染或者发烧等并发症的这类患者，在这种情况下，多学科团队的协作非常重要。比如我们要给患者做造口，解除肠梗阻的问题；我们要做尿路支架或者做肾穿刺引流，解除尿路梗阻的问题；我们要做腹腔穿刺引流，让腹腔感染和全身感染得到控制，等等，在充分的多学科诊疗使得患者当下的疾病状态暂时稳定后，再尽快做有效的免疫治疗，这样往往就能够逆转疾病状态，从而完全改变患者的命运。
举个例子，年初有位患者来到我院，之前他已经在国内几个大医院做了治疗，其实治疗技术挺好的，给直肠肿瘤做了一个大手术，但我想可能是由于手术时机的选择不是特别恰当，术后复发导致整个盆腔都是肿瘤，小肠W状侵入盆腔导致了肠梗阻，两根输尿管受压迫导致了尿路梗阻和肾功能衰竭，患者已经呈恶液质的状态。这种危重的病人其实很多时候大家可能都不愿意接手了，但我们已经接手了不少这样的病例，积累了一些经验。我们多学科团队想办法先做造口解除了肠梗阻，然后又做了肾造瘘缓解了急性肾衰，患者在ICU待了11天，从原来的昏迷状态逐渐恢复清醒，感染也得到了控制，最终获得了一个非常宝贵的接受双免疫治疗的机会，到现在快9个月过去了，这个患者恢复得极好，已经可以正常工作了，最近复查情况也非常理想。
因此，多学科的团队对于这些有非常有效全身治疗手段的患者是非常重要的，我们要为这些患者获得一个接受治疗的机会，一旦获得了这个机会，有可能患者的整个命运就能得到改写。
审核专家：丁培荣
编辑：杜燕旋
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