近日，广东省人民医院肿瘤医院杨衿记教授团队牵头进行的一项回顾性研究，探索了以阿替利珠单抗免疫治疗为基础的联合治疗策略用于EGFR TKI耐药后NSCLC患者发生小细胞肺癌（SCLC）转化（后续简称转化型SCLC）的疗效、安全性及生物标志物。这是目前全球第一项在此类患者中评估PD-L1单抗联合化疗和/或贝伐珠单抗治疗的研究，研究结果提示这一联合治疗策略有望为这类患者带来安全有效的后续治疗选择，并能显著延长患者的总生存（OS）。以下将介绍研究主要内容，同时邀请到研究通讯作者广东省人民医院肿瘤医院杨衿记教授深度解读研究结果对临床实践的影响。
研究背景
EGFR突变是亚裔晚期NSCLC患者最常见的驱动基因，同时EGFR TKI已经成为这类患者优选的一线治疗方案，能显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），但是大多数患者仍面临着耐药的问题。在EGFR TKI耐药的患者中，SCLC转化是介导耐药的机制之一，据报道，EGFR TKI耐药的患者中，SCLC转化的发生率约为3-14%。发生SCLC转化的患者，预后相对更差，目前缺乏标准治疗方案。在一项回顾性研究中，这些患者接受依托泊苷顺铂（EP）化疗的临床反应率（ORR）为54%，中位PFS为3.4个月。总体而言，目前对于SCLC转化患者，缺乏有效的治疗策略，因此对这类患者亟需探索有效的治疗策略，以期进一步改善其预后。
过去5年，免疫检查点抑制剂的应用，引领了NSCLC和SCLC患者治疗策略的变革。例如在IMpower150研究中，EGFR突变型NSCLC接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗，可以给患者带来显著的临床获益。再如IMpower133研究中，阿替利珠单抗联合化疗为ES-SCLC患者带来显著的临床获益。但目前，对于接受EGFR TKI治疗耐药后发生SCLC转化的患者，接受免疫联合治疗的疗效仍然未知。
本研究旨在探索阿替利珠单抗联合化疗±贝伐用于SCLC转化患者的疗效和安全性。研究同时探索了PD-L1表达、TMB、RNA测序和全外显子测序（WES）结果对患者接受免疫联合治疗的疗效预测价值。
研究方法
本研究是一项单中心回顾性研究，纳入了广东省人民医院肺癌研究数据库中2010年7月15日至2022年7月15日期间发生过SCLC转化的患者，并根据患者在SCLC转化后是否接受过免疫治疗分为两组：免疫治疗组和非免疫治疗组。患者接受的免疫联合治疗方案包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和紫杉醇卡铂化疗（ABCP）或阿替利珠单抗联合依托铂苷卡铂（ECT）。
研究结果
1.患者临床特征
研究共纳入47例SCLC转化的患者，其中11例接受了免疫治疗。患者中位年龄58岁， PS 评分多为0-1分（9/11, 81.8%），且多为非吸烟患者（9/11, 81.8%），7例患者在诊断时已经合并脑转移。EGFR 多为exon19del（8/11，72.7%），然后为L858R突变（3/11，27.3%），肿瘤突变负荷均较低，PD-L阴性患者7例，阳性3例，1例未知。未接受免疫治疗的患者36例，相比于免疫治疗组，患者的基线临床特征无显著差异。
2.患者接受免疫治疗的疗效
在发生SCLC转化的患者中，仅3例患者在TKI耐药后的后线治疗中马上接受了免疫治疗。而其他8例患者都是转化后的二线或以上治疗中才接受到免疫治疗。疗效分析显示，8例患者取得部分缓解（PR），1例取得疾病稳定（SD），2例发生疾病进展（PD）。值得注意的是，其中3例患者靶病灶取得了完全缓解（CR），但因为一些肿瘤标志物尚未恢复到正常，总体疗效评价为PR。总体而言，患者接受联合免疫治疗的ORR为73%（8/11），mPFS为5.1个月（95%CI：2.8-7.4个月，见图1A和1B）。截至2022年7月15日，2/11（18.2%）的患者尚未发生疾病进展。生存分析显示目前5例患者仍然存活，mOS为20.2个月（95%CI：18.6-21.8个月）。相比于未接受免疫治疗的患者，免疫联合治疗组患者的OS显著更长，中位OS分别为20.2 vs 7.9个月（HR=0.3；95%CI：0.16-0.58；P<0.01；图1C）。进一步根据患者转化前的EGFR突变类型进行分析，研究发生EGFR L858R突变患者相比于EGFR exon19del突变患者，从联合治疗中的获益更为显著（mPFS分别为尚未达到 vs 3.7个月；HR=0.22；95%CI：0.06-0.86；P=0.11）。根据患者的PD-L1表达状态进行分析，结果显示，PD-L1阳性患者相比于PD-L1阴性患者，mPFS在数值上更长，分别为6.0 vs3.7个月（HR=0.39；95%CI：0.10-1.46；P=0.20，见图1D和1E）。
图1. 患者接受免疫联合治疗的疗效分析
3.免疫联合治疗的安全性分析
安全性分析显示，所有接受免疫联合治疗的患者，在治疗期间均观察到不良事件（AE）发生，其中1-2度治疗相关不良事件（TRAE）发生率为54.5%。最常见的AE包括中性粒细胞减少、贫血、食欲减低和恶心。此外，最常见的3-4度TRAEs为中性粒细胞减少和贫血。1-2度免疫相关AE发生率为36.5%，主要包括甲状腺功能降低和皮疹，未观察到5度免疫相关AE。总体而言，研究未观察到新的安全性事件，联合方案的安全性和既往报道一致。
4.生物标志物
为进一步探索潜在的免疫疗效预测标志物，研究者对6例免疫治疗前后均采集了肿瘤组织的患者进行RNA测序。研究根据患者接受免疫治疗的疗效将6例患者分为持续临床获益组（DCB组；获益时间≥ 6 个月；n=3）和非持续临床获益组（NDB组；获益时间< 6 个月；n=3）。通过对比两组的RNA测序结果，发现SFTPA1表达与更持久的临床获益相关。
图2. SFTPA1表达与免疫治疗更持久的临床获益相关
其中有1例合并肝转移的患者接受了ABCP的治疗方案，研究者对治疗前后的配对标本进行WES，尝试探索耐药机制。结果发现，治疗前后患者的树干突变基因仍然存在，包括EGFR exon19del和TP53突变。克隆进化分析显示基线和耐药基因均起源于相同的主克隆，但耐药亚克隆更为复杂。此外，新发现的亚克隆4和7的突变率显著更高。亚克隆中新增的突变基因包括E2F8，STC2和SLC14A2。WES显示STC2突变频率增高，这可能与免疫治疗获得性耐药相关。
值得注意的是，这项研究的样本量比较少，对于免疫获益的生物标志物以及耐药机制仍需要更大的样本量进行探索。
专家点评
中共广东省人民医院纪委委员、肿瘤医院党总支书记、肿瘤学教研室主任、肿瘤医院肺一科主任 。中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专业委员会主任委员、广东省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员；中国临床肿瘤学会（CSCO）理事。曾留学丹麦和美国，主要研修临床肿瘤学与早期临床试验。
主攻肺癌精准治疗与转化医学。主持2项国家自然科学基金面上项目、1项国家科技部慢病重大项目子课题和2项省自然基金面上项目。研究方向：双驱动基因肺癌、肺癌c-Met分子信号转导通路、肺癌分子靶向治疗的原发与继发耐药、I.O.治疗的精准化。以第一/共一/通信作者在the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology、the Journal of Hematology and Oncology和Clinical Cancer Research等杂志上发表SCI论文33篇。主持获得广东医学科技奖一等奖1次。参与获得国家科技进步奖二等奖1次、中华医学科技奖一等奖1次、省科学技术一/二等奖各3/2次 。
2015年度首届“羊城好医生”。2018年度“广东好医生”。2019年度“国之名医·优秀风范”。
主编《怒放的生命：100个活过5年晚期肺癌患者抗癌记》。《钻石突变，十年磨一剑：ALK或ROS1阳性晚期肺癌患者10年生存录》。
师从吴一龙教授
ESMO，IASLC 成员
主持国自然基金项目1项，其他基金项目多项
一作发表多篇SCI文章，单篇最高11分，累计38分
参与制定《ESMO泛亚洲晚期非小细胞肺癌专家共识指南》
多次在 WCLC，ESMO，JSMO国际会议进行口头汇报
导师：杨衿记教授
就读院校：南方医科大学第二临床医学院广东省人民医院肺癌研究所
主要研究方向：肺癌精准靶向及免疫治疗的研究
导师：杨衿记教授
就读院校：广东省人民医院、广东省心血管病研究所、广东省肺癌研究所
主要研究方向：双突变肺癌精准治疗研究
问题1 ：本研究为 NSCLC中EGFR 突变患者在EGFR TKI耐药后发生SCLC 转化提供了新的治疗思路。我们可以看到免疫联合治疗为患者带来了显著长期生存的提高以及可管理的安全性。请您为我们介绍下，您做本研究的初衷以及本研究的创新点 ?
张婵媛医生： EGFR突变NSCLC患者TKI耐药之后发生SCLC转化，这类患者生存获益较差。在杨主任带领下，我们对这类患者的治疗进行了探讨，希望能改善生存获益。这部分患者使用化疗效果不太好。既然经典的SCLC患者免疫治疗延长了OS，那转化型SCLC能否从免疫治疗中获益呢？
基于上述考虑，我们尝试对转化型SCLC给予免疫治疗。结合既往研究，我们认为，对于这部分患者并不合适免疫单药，必须进行联合治疗。另外，我们采用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+抗血管生成+化疗四药联合方案，希望对于转化型SCLC患者有效。
本研究的创新点在于，既往对于免疫治疗转化型SCLC的研究，都尝试免疫单药或者双免治疗，很少去尝试四药联合方案。四药联合方案是本研究的一个创新点。
杨衿记教授：本研究的初衷：是考虑到在目前精准医学、循证医学背景下，一小部分转化型SCLC患者还没有看到春天般的温暖，针对转化型SCLC晚期治疗方案，各大指南、专家共识基本上套用经典的SCLC治疗方案。相比晚期NSCLC一线治疗效果是打折扣的；另外我们看到目前晚期SCLC研究主要集中在BCL2和不同剂量化疗方面探索，我们中心（广东省肺癌研究所）也期待能够在SCLC研究有突破性的进展。基于以上两点因素，决定了我们团队在SCLC方向，特别是转化型SCLC做出点贡献，做出新的探索。
创新点：本研究有两个发现：第一，从数据来看，含有PD-L1单抗的四药方案或者三药方案的治疗模式，mPFS达5.1个月。第二，转化型SCLC患者，既有TKI+化疗，又有一个含PD-L1单抗的免疫治疗，所有线数患者mOS加起来可达20个月左右。这提示我们，未来SCLC可能要按照它的机制，在不同阶段给予不同治疗模式。免疫治疗是一个非常好的切入点和创新点。
问题2：此类转化型 SCLC 患者一直是困扰临床实践的难题。请您介绍下这类患者既往的临床管理模式？以及本研究对临床实践的启示?
孙浩博士：既往对转化型SCLC临床管理模式，倾向于按照经典的SCLC去处理。化疗是标准治疗，是这类患者主要的选择方案，但是结果不理想。这与转化型SCLC本身具有了SCLC表型和生物学特性后的恶性程度，复发和耐药的生物学特性所决定。EGFR突变肺腺癌患者出现SCLC转化，我们在思考和系统解决这个问题的时候，不应该用割裂的思维。虽然是TKI耐药，但是它本身在干细胞持续性转化上保留了原有许多生物学特性。我们在研究中也发现，不同EGFR突变亚型疗效是存在差异。那么结果其实是跟EGFR突变NSCLC免疫治疗是一致的。我们需要去用一贯性思维、持续性进化思维去思考转化型SCLC，而不是把它单独割裂看作一个单纯的SCLC去处理。
这也是杨主任科研设计精妙之处，他基于IMpower133和150研究、EGFR突变背景下四药方案、以及SCLC，选择了适合于SCLC治疗的阿替利珠单抗，我们可以看到ABCP四药方案的效果更理想一点，也更加验证了杨主任非常合理的思路以及我们在临床上见到的这样一个趋势。
那么对于现在的一个研究对于实践的影响我觉得第一个就是我觉得可以在更广泛的范围内出现转化型SCLC患者群体给予ABCP联合方案治疗，在安全性以及初步疗效上的一个佐证。我相信未来有更多的患者可以尝试这个治疗方案。
问题3：您的研究团队今后针对这一课题，还有哪些后续的研究计划?以及您认为未来在SCLC 领域还有什么问题值得探索?
苏俊威医生：SCLC目前在肺癌领域是属于最难啃的骨头，多年以来没有太多进展。本研究从转化型SCLC角度来看，免疫治疗+化疗可能获益；未来SCLC治疗领域ABCP方案可能是一个具有前景的方案。我们将在杨主任的带领下，增大样本量，更多地采用ABCP或者ECT方案去治疗转化型SCLC患者，同步开展多中心研究进一步证实目前回顾性发现的一些结果并且对转化型SCLC相关的生物标志物进行探索分析。
杨衿记教授：我们未来对转化型SCLC聚焦两个方向：从宏观方向，需要多中心，前瞻性研究来验证我们的发现和结果；从微观方向，从生信分析方面探索转化型SCLC与经典的SCLC、EGFR突变肺腺癌患者有哪些区别和共性，如何分型，并且从基础研究层面推断引起转化的主要原因。未来更需要结合多组学技术，如蛋白组学、转录组学等等共同靶向精准人群，使之收益。
问题4：请问该类患者的治疗和研究难点，免疫治疗的治疗时机和治疗模式。阿替利珠单抗的优势？
孙浩博士：围绕着转化型SCLC群体，免疫治疗的时机可能要靠介入，尤其是联合治疗方案的时候。我们也希望后续增大样本量，探索转化后免疫治疗切入后线治疗的影响。
PD-L1与PD-1的差异性是一个非常有趣的问题。目前的循证医学证据，无论是在EGFR突变肺癌还是在SCLC，PD-L1的证据更优。阿替利珠单抗在这方面的优势比较明显，循证医学证据级别更高。为什么PD-L1会比PD-1更优，我们可以从机制方面，或者增大样本量去做进一步的探讨。
张婵媛医生：对于免疫治疗的时机，在患者体能状态最佳的时候介入受益可能会比较大。这对于患者的全程管理，是非常重要的。包括免疫联合化疗，免疫联合抗血管，TKI是否继续使用，TKI联合化疗这几个方案我们如何去排兵布阵，都是非常值得探索的。
我们这个研究所有的患者都是使用了阿替利珠单抗，阿替利珠单抗在SCLC患者使用广泛，所以我们借鉴了SCLC的经验，同时也看到了获益趋势。未来期待有更多的前瞻性多中心研究来探索验证PDL-1在转化性SCLC的优势。
苏俊威医生：治疗模式尽管我们讲的既有TKI+化疗，又有PDL1单抗+化疗甚至加抗血管生成，到底有哪些生物标志物预测它，还是要做更多的探索分析。包括患者接受治疗前一定要评估PS评分，选择合适的治疗方案。
免疫治疗还是需要尽早使用，才能给患者带来更长得生存获益。阿替利珠单抗是第一个获批SCLC适应症，应用时间和人群较广，并且安全性相比PD-1更好。并且阿替利珠单抗联合抗血管生成证据也更多更早。
最后，杨衿记教授总结，SCLC未来的临床研究道阻且长，大致有几下几个方面：①SCLC的化疗方案中，节拍性化疗、Lurbinectedin等新的二线化疗方案不良反应较大且具体疗效正在临床研究中。②CTLA-4抑制剂、PD-L1抑制剂等免疫治疗是近年来颇有前景的SCLC 治疗方法，仍存在许多挑战，联合免疫治疗的优势人群、治疗时机的选择及有效性尚需更多的基础及临床数据加以验证。③虽然靶向治疗极大地改变了NSCLC的治疗方式，但在SCLC中尚未实现类似的突破，TKI、聚ADP核糖抑制剂（PRPA）、Delta样蛋白3等靶向治疗能否成为SCLC患者的标准治疗选择还需要进一步验证。④基因测序、生物标志物、液体活检等在SCLC诊断和治疗中的价值，还有待评估。建议EGFR突变NSCLC患者结合病情变化及时进行基因检测，协助动态评估诊疗情况。总之，在免疫治疗等多方面进行深入的探索和总结，或可为提升转化型SCLC患者的临床疗效提供帮助。
C-Y. Zhang, H. Sun, J-W. Su, Y-Q. Chen, S-L. Zhang, M-Y. Zheng, Y-F. Li, J. Huang,C. Zhang, Z-X. Tai, M. Cai, X-C. Zhang, J. Su, C-R. Xu, H-H. Yan, H-J. Chen, Y-L. Wu, J-J. Yang, A potential treatment option for transformed small-cell lung cancer on PD-L1 inhibitor-based combination therapy improved survival, Lung Cancer (2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2022.11.016
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